生腺布液汤对干燥综合征临床疗效影响的研究*

河北中医药大学第一附属医院风湿病科

郜晨静 侯小双 马 琳 井亚敏 侯冬杰 王可心△ 罗亚萍(石家庄 050051)

提要 目的：研究生腺布液汤联合硫酸羟氯喹片治疗干燥综合征(SS)的临床疗效。方法：将60例SS患者采用随机数字表法分为对照组和治疗组各30例。对照组给予硫酸羟氯喹片口服，治疗组用生腺布液汤联用硫酸羟氯喹片口服，分别在治疗前、治疗4 w、12 w观察2组临床有效率，中医症状评分，泪液分泌量、唾液流率，血细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)水平，SS疾病活动度(ESSDAI)、SS患者报告指数(ESSPRI)评分。结果：治疗4 w，治疗组各项中医症状评分降低，对照组部分降低；治疗组泪液、唾液分泌量增多，对照组无明显变化；2组ESR、IgG、CRP水平均无变化；治疗组ESSDAI、ESSPRI评分降低，对照组个别降低(均P<0.05)。治疗12 w，2组较治疗前中医症状评分降低，泪液、唾液分泌量均增多，治疗组ESR、IgG水平、ESSDAI、ESSPRI评分降低(均P<0.05)。结论：生腺布液汤联合硫酸羟氯喹片能改善SS患者临床症状，增加泪液、唾液分泌量，降低ESR、IgG水平、中医症状评分、ESSDAI、ESSPRI评分。较单纯使用硫酸羟氯喹片疗效更佳，起效更快。

干燥综合征(SS)是一种外分泌腺受损为主的自身免疫性疾病[1]。目前SS发病机制和病因不明，西医治疗无锚定药物，主要是对症和针对系统损害的治疗[2]，起效慢，存在许多副作用。多项研究证实[3-4]，中医在改善SS患者临床症状、增强腺体分泌功能方面均优于西医替代疗法和对症治疗。罗亚萍教授跟随河北省名老中医董燕平教授多年临床学习发现，SS常见腮腺肿大、肺部结节或间质纤维化、紫癜样皮疹、关节肿痛等症状，唇腺活检病理表现为淋巴细胞聚集，以上各种表现与中医热毒内结病机相似，故认为SS患者主要以热毒内结为中医发病机制，治疗应以解毒散结为大法，热解毒散则腺体功能恢复，津液得以输布。据此，临床常以解毒散结为大法的生腺布液汤治疗热毒内结型SS，经多年临床应用疗效确切，本研究运用生腺布液汤对30例热毒内结型SS患者进行干预，疗效确切。

1 材料与方法

1.1 研究对象 按照非随机同期对照原则将2019年10月至2021年10月在河北省中医院风湿病科门诊或病房就诊的60例SS患者采用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各30例。治疗组中男性4人，女性26人；年龄42～65岁，平均(55.0±8.9)岁；病程3～33个月，平均(13.1±6.9)个月。对照组中男性3人，女性27人；年龄36～65岁，平均(55.5±10.1)岁；病程5～30个月，平均(13.5±7.9)个月。2组一般资料比较及治疗前各项指标差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：符合 2012 年原发性干燥综合征分类标准[5]。

1.2.2 中医诊断标准：符合《实用中医风湿病学》中燥痹的诊断标准[6]和《燥痹(干燥综合征)中医诊疗方案》(2017年国家中医药管理局制订)[7]及热毒内结的病机特点而自行拟定如下：(1)主症：①双目干涩；②口咽干燥。(2)次症：①皮肤干燥；②关节肿痛；③瘿瘤瘰疬；④乏力；⑤汗出；⑥大便燥结或溏泄；⑦舌偏红、质干，苔薄或少苔，舌体可有瘀斑；⑧脉涩或脉数。至少满足1项主症和3项次症。

1.3 纳入标准 (1)符合上述诊断标准；(2)年龄 18～65 岁之间；(3)既往1个月内未使用与本病治疗相关的中药；(4)未使用激素和免疫抑制剂；(5)参与者充分知情并同意。

1.4 排除标准 (1)重叠其他风湿病者；(2)心、脑、 肝、肺等器官有严重疾病者；(3)病情严重，且使用激素、免疫抑制剂以及生物制剂者；(4)患有眼底病变等严重眼疾者；(5)对本研究涉及中药制剂过敏者；(6)妊娠期、哺乳期妇女。

1.5 研究的终止标准 (1)出现严重不良反应，无法继续观察者；(2)因各种原因中断治疗或不按规定用药者；(3)资料不全，或患者不配合，影响结果记录，无法判断疗效者。

1.6 治疗方法

1.6.1 治疗组：予生腺布液汤联合硫酸羟氯喹片治疗。生腺布液汤(药物组成：夏枯草20 g，金银花15 g，浙贝母、炙鳖甲各10 g，连翘、鸡内金各15 g，炙甘草、赤芍、牡丹皮各10 g，石斛30 g，淫羊藿15 g，黄芪30 g，秦艽10 g，穿山龙、土鳖虫、山药、密蒙花、葛根各15 g。药品统一为同一厂家采购并配制成颗粒剂)，每日1剂，分早晚2次饭后温服。硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司，纷乐，国药准字H19990263，0.1 g×14片)每次0.2 g，每日2次，口服。共治疗12 w。

1.6.2 对照组：使用与治疗组相同厂家、规格和用法、疗程的硫酸羟氯喹片干预。

1.7 观察指标 分别检测并记录治疗组和对照组在服药前、服药4 w、服药12 w时疗效指标；总有效率、中医症状评分、泪液分泌量、唾液流率、血细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)水平，SS疾病活动度(ESSDAI)评分，SS患者报告指数(ESSPRI)评分；安全性指标：血常规、眼底检查、肝肾功能。

1.8 疗效评判标准 疗效评定参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》，计算方法采用尼莫地平法：改善率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床治愈：症状明显好转甚至消失，积分降低≥95%；显效：症状较前缓解，积分降低 70%～94%；有效：患者症状未持续恶化，身体不适感减轻，积分降低 30%～69%；无效：症状持续恶化或未能得到控制，积分降低<30%。

2 结果

2.1 2组临床疗效评定情况 治疗4 w、12 w，治疗组有效率分别为76.7%、90.0%，对照组为50.0%、76.7%，2组同时间段比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.2 2组治疗前后中医症状评分情况比较 治疗前2组中医疗效指标评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4 w，治疗组皮肤干燥评分与对照组评分相比有统计学意义(P<0.05)；治疗12 w，治疗组与对照组相比，皮肤干燥、腮腺肿大、乏力评分降低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 治疗前后中医证候评分比较

2.3 2组治疗前后泪液、唾液分泌量情况比较 治疗前，治疗组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4 w，治疗组泪液、唾液水平均升高，对照组无变化；治疗12 w，2组泪液、唾液分泌量均增多，治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 2组治疗前后泪液分泌量、唾液流率情况比较

2.4 2组治疗前后 ESR、IgG、CRP水平情况比较 与治疗前相比，治疗4 w，2组ESR、IgG、CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12 w，2组ESR水平均降低(P<0.05)，2组比较有统计学意义(P<0.05)；治疗组IgG水平降低(P<0.05)，对照组无变化(P>0.05)，2组相比差异有统计学意义(P<0.05)；2组CRP水平均无明显变化(P>0.05)。详见表4。

表4 2组治疗前后 ESR、 CRP、IgG水平比较

2.5 2组治疗前后ESSDAI评分情况 与治疗前相比，治疗4 w，治疗组ESSDAI评分降低(P<0.05)，对照组无改变(P>0.05)，2组差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12 w，2组ESSDA评分均降低(P<0.05)，2组相比有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 2组治疗前后 ESSDAI 评分情况比较

2.6 2组治疗前后ESSPRI评分情况 与治疗前相比，治疗4 w，治疗组ESSPRI各项评分均降低(P<0.05)，对照组干燥症状、疲乏评分降低(P<0.05)，肢体疼痛无改变(P>0.05)，2组肢体疼痛评分差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12 w，2组ESSPRI各项评分均降低(P<0.05)，组间相比差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 2组治疗前后 ESSPRI 各项评分情况比较

2.7 安全性评价 治疗前后2组不良反应发生率均为6.67%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

SS中医称为“燥痹”[8]，起病较为隐匿，容易漏诊、误诊，随着SS被更多的医生认识及关注，其每年的诊断率都在增长，疾病的早发现和早治疗也引起了医疗界的重视[9]。目前西医治疗SS无锚定药物，主要是对症和针对系统损害的治疗，常用的替代疗法可暂时缓解SS患者眼干、口干症状，疗效时间短，无法延缓疾病进展、减少系统受累。系统治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药、生物制剂等副作用多，临床疗效不佳，价格昂贵等因素[10]，许多患者寻求中医治疗。中医在辨证论治的基础上，治疗SS已取得一定疗效。历代医家对SS的病因病机存在不同论述。沈丕安[11]从补肝肾、存津液理论论燥，认为肝肾足，津液充足，则气血津液方可上下濡养，主张养阴生津的同时滋补肝肾会到达事半功倍的效果[12]。张华东教授从脏腑功能论燥，认为SS的病因是脏腑功能失调，许多患者有肝肾亏虚、脾胃失司等症状[13]，治疗时应缓解症状的同时补益脏器。马武开教授主认“瘀血燥毒”是燥痹发病的主要因素，瘀血入里瘀阻血脉，气血精液无法运行，日久则津液亏虚，脏腑失调，治疗应祛瘀润燥、生津通络[14]。朱跃兰教授也认为瘀毒为SS的致病因素之一，瘀热燥毒，气血阴阳失衡[15]。杨仓良以“攻毒”治燥，认为SS的发病主要与毒痹有关[16]。路志正教授认为燥痹病机主要为内外二邪侵袭肌体所致气阴两虚，脏腑筋脉失调，同时倡导治疗时应“顾护中焦”，调理脾胃气血生化之源到达治病求本的目的[17]。

SS现代病理学表现为淋巴细胞聚集，临床表现常见腮腺肿大、关节肿痛、口腔溃疡、低热、肺间质纤维化等症状，皆与中医热毒内结证型表现相符。本研究认为SS主要与内生热毒有关，SS发病年龄主要为绝经期前后妇女，此时肌体处于七七前后天癸竭，肝肾阴虚火旺之时。肝肾阴虚则津液生成不足，阴虚生热，灼烧气血津液。临床研究发现SS患者常伴焦虑、抑郁及易怒症状[18]，肝气不舒，经脉受阻，气血津液运行不畅，日久肝郁化火，火为阳邪，灼烧津液，津液滞涩输布不利阻滞经脉，滞涩凝集成毒相互搏结。脾胃为后天生化之源，若生活不规律或暴饮暴食、饮食不节导致脾胃失司，痰湿内盛，与气血互结日久化热成毒阻碍津液输布。《血证论·瘀血》曰：“瘀在里，则口渴。”内有瘀血，不能载水液上升，产生口渴现象。热、痰、瘀相互搏结，日久成毒侵害脏腑器官，津液生成和输布受损，无法上升至清窍则致眼干、口干，滞留关节则关节肿痛，流注肌肤则发瘿瘤瘰疬、紫斑紫癜，无法濡养脏腑或毒结停于肺脏则肺痿，即现代医学肺间质纤维化、肺结节等，结于肋间可致胁痛，即现代医学SS合并自免肝等疾病。中医理论与现代医学结论不谋而合，若能运用中西医结合的方法治疗SS，可达到更好的疗效。

据此，我们在治疗SS时，始终以解毒散结为大法，佐以滋阴清热、活血祛瘀、理气化痰等方法，使津液正常输布，濡养全身脏腑，肌体功能恢复正常。临床应用以解毒散结为大法的生腺布液汤取得较好疗效。生腺布液汤方中夏枯草、金银花、连翘三者共为君药，行清热解毒散结之效，夏枯草辛、苦、寒，有清肝泻火、明目、散结消肿的功效，《张氏医通》记载其可治疗肝阴不足，目珠疼痛之症，《外科正宗》夏枯草汤用治瘿瘤瘰疬，本研究认为其对SS患者目干目涩、腮腺肿大等有很好治疗效果；《本草纲目》记载金银花性甘、寒，可清热解毒、消炎退肿，对化脓生疮疾病都有效；连翘性苦、凉，《神农本草经》曰：“主寒热……瘰疬……瘿瘤，结热。”三者合用，清热解毒、消肿散结之效更强。臣药由散结之浙贝母、鸡内金、炙鳖甲，通络活血之甲珠、赤芍、牡丹皮组成，浙贝母化痰散结，鸡内金消肿散结，炙鳖甲软坚散结，三者合用，诸结可散。SS病程久，易瘀血内结阻碍经络，《本草纲目》曰穿山甲“窜经络达于病所故也”，赤芍、牡丹皮清热凉血滋阴达“去宛陈莝”之功。SS疾病日久损害脏腑，各脏腑亏虚无法化生津液濡养清窍，干燥症状日益加重，对病程较长和伴系统损害的患者，加用黄芪“补益一身之气”，山药平补肺脾肾，淫羊藿补阳以滋阴；SS患者常伴有关节疼痛，以秦艽祛风湿止痛，穿山龙祛风通络，葛根通络升阳，助气血运行至周身各脏腑以庞灌四肢清窍；石斛、密蒙花有较好滋阴明目之效，对SS患者眼干燥症状有效缓解共为佐药。炙甘草调和诸药为使药。全方清热、解毒、散结为主，佐以滋阴、补益脏腑、通络，起到攻补兼施，标本同治之效。

SS常见许多临床症状，本研究结果对比双目干涩、口咽干燥、皮肤干燥、关节疼痛、腮腺肿大、乏力等6项中医证候评分可以看出，在改善皮肤干燥、腮腺肿大、乏力等方面，生腺布液汤联合硫酸羟氯喹片较单用硫酸羟氯喹片效果更显著。SS主要侵犯泪液腺和唾液腺，治疗结束后，2组患者泪液分泌量、唾液流率与治疗前相比均增多，但治疗组比对照组分泌量增加更显著，说明生腺布液汤联合硫酸羟氯喹与单用硫酸羟氯喹片均可促进泪液腺和唾液腺的分泌功能，但联合使用泪液和唾液分泌更多。SS的发生与B、T淋巴细胞异常激活、炎性因子分泌增加有关[19]。本试验入组人员ESR、IgG水平大多升高，较少发生严重脏器损害，故选用ESR、CRP、IgG等实验室指标判断SS疾病活动性。治疗4 w，2组ESR、CRP水平变化均不明显，但从均值来看，2组ESR水平均比治疗前下降，且治疗组下降更快，说明联合生腺布液汤后，药物见效更快。ESSDAI评分从全身症状、淋巴结、肾、肺等12方面客观评价SS疾病活动度，ESSPRI评分为患者对SS疾病干燥症状、肢体疼痛、疲乏等3方面主观评价，主观和客观结合观察可更真实准确的反映SS疾病的变化。治疗4 w，ESSDAI评分2组间有差异，证明治疗组起效更迅速。治疗12 w，2组ESSDAI评分、ESSPRI各项评分较治疗前均降低，但治疗组降低更显著。说明治疗组联合生腺布液汤，在改善疾病活动度和肢体疼痛、疲乏、干燥症状等方面比单用硫酸羟氯喹片疗效更好。

本课题应用以解毒散结为大法的生腺布液汤联合硫酸羟氯喹片与单纯使用硫酸羟氯喹片治疗SS对比，解毒散结法能更好的促进泪液和唾液的分泌，降低ESR、IgG水平及SS疾病活动度，有效减轻患者干燥症状、躯体疼痛、身体疲劳、腮腺肿大的结论，证明生腺布液汤治疗SS疗效肯定，与硫酸羟氯喹片联合使用见效更快，效果更佳。