理气活血法治疗急性重症颅脑损伤的临床研究*

唐山市人民医院

王 健 杨志慧△ 王 萌△△ 刘匡飞△△△(唐山 063000)

提要 目的：观察理气活血法中西医结合治疗急性重症颅脑损伤(气滞血瘀型)的临床效果，探究其脑保护和治疗作用，并分析作用机制。方法：选取我院收治并符合纳入标准的170例急性重症颅脑损伤患者作为研究对象，研究分组采取随机数字表法，分为对照组和治疗组，每组各85例。对照组行西医常规治疗，治疗组用理气活血法治疗(在西医常规治疗基础上予自拟理气活血加减方和穴位按摩治疗)。观察记录2组患者治疗前后中医证候积分、临床疗效，患者入院当天、入院后第3、7和14 d格拉斯哥昏迷(GCS)评分，入院当天和入院后1个月格拉斯哥预后(GOS)评分，2组患者入院当天、入院后第3、7、14 d丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，以及治疗前后2组患者神经受损因子星形胶质源性蛋白(S100β)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，神经功能重建指标脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)水平的变化。对比2组患者各项指标间的差异。结果：治疗前2组患者中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05 )；治疗后，2组中医证候积分较治疗前下降，治疗组中医证候积分低于对照组(P<0.05)；治疗组有效率90.59%高于对照组的72.94%(P<0.05)，有统计学意义。经治疗，2组患者GCS评分变化均呈升高趋势，且治疗组患者3个时间点的评分均高于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义；GOS评分方面，治疗1个月后进行测评，较治疗前有所提高，治疗组评分高于对照组(P<0.05)。患者的氧化应激指标MDA、SOD比较，治疗后，2组患者指标水平均有改善，且治疗组改善情况优于对照组(P<0.05)；患者炎症指标比较，治疗后，2组患者TNF-α和hs-CRP水平均先升后降，于治疗第3 d达到峰值，第7、14 d逐渐下降，治疗组2项指标均低于对照组(P<0.05)；神经功能损伤程度相关指标S100β、GFAP水平均下降(P<0.05)，神经功能重建指标BDNF、NGF水平均提升(P<0.05)。结论：理气活血法中西医结合治疗急性重度颅脑损伤能改善患者中医证候，拮抗氧化应激反应，降低炎症反应，减轻脑组织肿胀，缓解继发性脑损伤，降低病死率、致残率，改善预后，安全性好。

颅脑损伤是神经外科常见病之一，多因坠落、撞击等外部暴力破坏颅骨、脑组织，导致脑部功能受损[1]。其中，重症颅脑损伤是致残、致死率最高的分型，超过30%的患者会发生死亡，存活患者也大多会有继发性脑损伤，造成永久性的功能丧失，给患者和家庭带来巨大的经济压力与负担[2]。颅脑损伤发生后，常出现氧化应激损伤，破坏神经细胞及组织，出现炎症反应，脑水肿、颅高压，造成继发性脑损伤，加重患者病情而增加病死率和残障率[3-4]。因此，要控制重症颅脑损伤病情进展、改善患者预后、降低死亡率、减少致残率，减少氧化应激和炎症反应所致的继发性脑损伤是重点研究方向[5]。临床实践证明，单纯西医治疗往往难以有效控制继发性脑损伤，特别是创伤性脑水肿及由此引发的脑灌注不足、脑血流量下降和失控性炎症反应等[6]。近年来，中西医结合治疗在急性重症颅脑损伤治疗中取得实质性进展。据研究，重症颅脑损伤急性期中医证型以气滞血瘀型多见，气血瘀阻，血菀于脑，气滞血瘀为基本病机，并贯穿于重症颅脑损伤急性期的整个过程。本研究根据中医理论，针对重症颅脑损伤急性期气滞血瘀病机，总结多年临床诊治经验，采用理气活血法中西医结合治疗，观察总结该方案的临床疗效，分析作用机制，以期为重症颅脑损伤的治疗提供临床依据，并为今后的进一步研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院于2019年1月至2022年11月收治，并符合研究纳入标准的170例急性重症颅脑损伤(气滞血瘀型)患者作为研究对象，采取随机数字表法分为单纯西医治疗的对照组和理气活血法中西医结合治疗的治疗组，每组各85例患者。其中对照组中，男性42例，女性43例；平均年龄(46.29±2.26)岁；患者格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分为(6.21±0.89)分；患者急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分(15.69±2.89)分；在损伤类型方面，弥漫性脑损伤共20例，广泛性的脑挫伤27例，发生颅内血肿者28例，有脑干损伤10例。治疗组中，男性44例，女性41例；平均年龄(46.31±2.69)岁；GCS评分为(6.27±0.87)分；APACHE Ⅱ评分(15.66±2.60)分；在损伤类型方面，弥漫性脑损伤者19例，广泛性的脑挫伤29例，有颅内血肿者26例，脑干损伤11例。2组患者在性别、年龄、GCS评分、APACHE Ⅱ评分以及损伤类型等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：符合《外科学》中急性重症颅脑损伤相关诊断标准，有明确的颅脑外伤史，伤后持续昏迷6 h以上，或在伤后24 h内意识恶化，清醒后再次昏迷。GCS评分 6～8 分，且经颅脑CT影像学检查表现为头皮血肿、颅骨骨折征象，以及局限性脑挫裂伤、少量蛛网膜下腔出血征象。

1.2.2 中医诊断标准：参照《中西医临床脑伤科学》[7]和《中医病症诊疗全书》[8]中相关诊断标准，辨证为气滞血瘀型。伤后神志昏愦，或神清头晕头痛，头面部瘀紫青肿，局部压痛，或见头皮挫裂伤，舌质淡或紫黯、苔薄白，脉弦涩。

1.3 纳入标准 (1)符合上述诊断标准与辨证标准，确诊为颅脑损伤；(2)年龄18～60岁；(3)创伤发生后12 h内；(4)GCS评分在6～8分之间；(5)APACHE Ⅱ评分高于11分；(6)经医院医学伦理委员会同意，患者家属对本研究完全知情，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)合并严重脏器损伤；(2)合并感染或炎性疾病；(3)入院前6个月内有手术经历；(4)孕妇、伴有精神疾病或严重高血压、糖尿病等慢性病；(5)免疫、凝血功能障碍；(6)预计生存时间过短。

1.5 方法

1.5.1 对照组：给予西医常规治疗。(1)严密监测生命体征变化，维持呼吸道通畅，予吸氧、镇静、镇痛，必要时行气管插管；(2)及时予对症治疗，包括有效的止血、脱水、利尿，降颅内压，保证脑灌注，维持水、电解质和酸碱平衡，预防高血糖、亚低温治疗等；(3)手术治疗，根据患者病情需要，按照手术指征及时进行手术；(4)予抑酸、护胃，防治上消化道出血；(5)围手术期预防感染，术后预防颅内压增高、凝血功能障碍、代谢紊乱等并发症；(6)给予神经外科西医常规护理，做好生命体征监测、吸氧、各种管道护理、术后的伤口护理、口腔护理、健康教育、褥疮护理等，保持病房内环境清洁，定时开窗通风换气，指导患者正确的咳嗽方法，必要时吸痰。

1.5.2 治疗组：用理气活血法中西医结合治疗。在对照组治疗基础上，留置胃管，根据患者病情予胃管内饲入理气活血中药，同时辅以中医手法按摩。(1)自拟理气活血加减方：丹参、当归、赤芍各15 g，桃仁、红花各10 g，川芎15 g，地龙10 g，枳壳、桔梗各9 g，柴胡6 g，甘草3 g。临证时，根据患者整体辨证，予以酌情增减。血虚甚则增加当归量至20 g，血瘀甚则酌加赤芍量至20 g，桃仁量至12 g。所有药物均由我院中药房提供，由我院煎药室负责煎煮。每日1剂，水煎2次兑匀，共250 mL，于入院后或手术后能听见胃肠蠕动音(一般为24 h或48 h)分4次胃管内饲入，连服4 w。(2)穴位按摩：给予穴位按摩有助于经络疏通。选择内关穴、指间穴、太冲穴，用大拇指指腹进行重力点按，避免指尖掐按，以免造成皮肤损伤，每次按摩20～30 min，每个穴位的按摩时间不低于3 min。2组治疗均以14 d为 1疗程，连续治疗2个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中相关规定，根据患者的中医证候，如神志昏愦、或神清头晕头痛、头面部瘀紫青肿、或头皮挫裂伤，舌质淡或紫黯、舌苔薄白，脉弦涩等，分为无、轻、中、重4个等级，分别对应分值为0、2、4、6分。中医证候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.6.2 疗效判定：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，根据患者临床症状、体征及中医证候积分变化判定疗效。显效：患者的临床症状和体征消失，中医证候积分减少率≥85%；有效：患者的临床症状和体征均明显减轻，中医证候积分减少率50%～84%；进步：患者的临床症状和体征均有所减轻，中医证候积分减少率20%～49%；无效：患者的临床症状和体征均无改变或加重，中医证候积分减少率<20%。总有效率=(临床显效+有效+进步)例数/总例数×100%。

1.6.3 GCS评分、格拉斯哥预后(GOS)评分：以GCS评分评估患者昏迷程度，量表内容分为睁眼、语言、运动反应3部分，每部分单独计分，总分即各部分分数加总所得，范围为3～15分。根据得分，可将患者分为正常、轻度昏迷、中度昏迷和重度昏迷4个等级，分别对应14分以上、13～14分、9～12分和3～8分。选择患者入院当天、入院后第3 d、入院后第7 d及入院后第14 d 4个时间节点进行评分。以GOS评分评估患者预后，共分为5个等级。1级：患者死亡；2级：患者处于植物生存状态，仅有局部、轻微反应；3级：患者为重度残疾状态，意识清醒，但存在可致生活无法自理的严重残疾；4级：患者为轻度残疾状态，在认知、言语、运动方面有轻度障碍，但不影响患者独立生活；5级：患者恢复良好，可恢复正常生活。选择患者入院当天和入院后1个月2个时间节点进行评分。

1.6.4 氧化应激指标：选择丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)作为氧化应激检测的指标，取患者清晨空腹状态外周血5 mL，经过离心后得到血清，以MDA和SOD定量检测试剂盒进行检测，检测方法为酶联免疫吸附法(ELISA)，检测时间点选择2组患者入院当天、入院后第3 d、入院后第7 d和入院后第14 d同一时间段。

1.6.5 炎症指标：选择肿瘤坏死因子α(TNF-α)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)作为炎症反应检测的指标，取患者空腹静脉血5 mL，经过离心后得到血清，用TNF-α与hs-CRP定量检测试剂盒进行检测，检测方法为ELISA，检测时间点选择2组患者入院当天、入院后第3 d、入院后第7 d和入院后第14 d同一时间段。

1.6.6 神经功能损伤、神经功能重建指标：分别于治疗前后，采集2组患者同一时间段内(清晨空腹状态)外周血5 mL，经过离心后得到血清，采用酶联免疫吸附试剂盒测定神经受损因子星形胶质源性蛋白(S100β)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，神经功能重建指标脑源性神经营养因子(BDNF)及神经生长因子(NGF)水平。

1.6.7 安全性指标：血、尿、便三大常规、肝肾功能监测。

2 结果

经治疗，170例患者未出现死亡、脱落和剔除病例。

2.1 治疗前后2组患者中医证候积分情况比较 治疗前2组患者中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05 )；治疗后，2组中医证候积分较治疗前下降，治疗组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分情况 分)

2.2 2组临床疗效情况 治疗后，治疗组有效率90.59%，高于对照组的72.94%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 2组临床疗效情况比较 (例)

2.3 2组GCS评分与GOS评分情况比较 GCS评分方面，2组患者入院当天测得数值，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第3、7、14 d GCS评分均逐渐上升，且显著高于住院当天(P<0.05)；组间比较，治疗组患者在治疗第3、7、14 d 3个时间点GCS评分均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。GOS评分方面，2组患者入院当天测得数值，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月后均有所升高，治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 2组患者GCS与GOS评分情况比较 (n=85，分，

2.4 2组氧化应激指标情况 对照组和治疗组在入院当天MDA和SOD水平无统计学差异(P>0.05)。治疗第3 d，2组患者MDA水平均高于入院当天；治疗第7、14 d，2组患者MDA水平逐渐降低，均低于入院当天，且治疗组低于对照组(P<0.05)。2组患者SOD水平呈先降后升的趋势，治疗第3 d降到最低，随后逐渐升高。治疗第3、7 d和14 d 3个时间点SOD水平与入院当天比较均有差异，且治疗组高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 2组患者氧化应激指标情况比较

2.5 2组炎症指标情况 比较2组患者血清炎症因子，入院当天TNF-α和hs-CRP水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗第3 d 2项指标均达到最高，在第7、14 d逐渐降低，相比入院当天差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组3个时间点2项指标水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 2组患者血清炎症因子比较

2.6 2组神经功能损伤指标情况 治疗前，神经功能损伤程度2组间各项指标比较无差异(P>0.05)。治疗后，2组患者S100β、GFAP水平均下降，且治疗组下降更明显，2组比较差别有统计学意义(P<0.05) 。详见表6。

表6 2组患者神经功能损伤指标情况比较

2.7 2组神经功能重建相关指标情况 治疗前2组患者神经功能重建相关指标 BDNF、NGF 比较无差异(P>0.05)。治疗后2组患者BDNF、NGF水平均提升，且治疗组上升更明显，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 2组神经功能重建相关指标情况比较

2.8 安全性情况 血、尿、便三大常规及肝肾功能监测中，2组患者白细胞(WBC)计数均于伤后3 h开始升高，24 h 达到高峰，第7 d时渐回落，第14 d时恢复正常，详见表8。2组患者肝肾功能等指标均有不同程度增高，但与治疗前相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。无理由认为应用中医治疗而出现的异常增高，详见表9。

表8 2组患者白细胞计数变化情况比较

表9 2组肝肾功能相关指标情况比较

3 讨论

颅脑损伤常见于工伤及意外交通事故，患者颅脑损伤后脑组织缺血缺氧致脑代谢失衡，引发脑水肿甚至脑组织大面积梗死，严重影响患者预后。其严重后果不仅是原发性脑损伤，更在于继发性脑损伤给患者大脑细胞、神经功能以及生命安全带来的严重威胁[10]。有研究显示，重症颅脑损伤急性期氧化应激和失控的炎性反应是造成继发性脑损伤的两大重要原因。颅脑损伤发生后，氧化应激使肌体产生大量氧自由基，造成细胞的直接损伤，并导致中性粒细胞浸润，通过炎症反应导致细胞凋亡，引起神经功能障碍[11]。MDA和SOD是临床上用来反映氧化应激水平常用的指标[12]。MDA是增多的氧自由基作用于生物膜中多价不饱和脂肪酸的产物。动物实验证实，重症颅脑损伤发生后，短时间即出现氧化应激反应，MDA水平上升。MDA通过降低细胞膜通透性，影响线粒体呼吸链复合物和线粒体内关键酶活性，迅速损伤细胞膜，造成细胞破裂死亡。SOD是肌体抗氧化酶的重要组成部分，通过催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢，维持肌体氧化与抗氧化平衡，拮抗氧化应激反应，SOD水平的变化反映肌体对氧化应激的清除能力。本研究证实理气活血法治疗可降低颅脑损伤患者MDA水平、激发SOD活力，有效控制氧化应激。炎症反应是重度颅脑损伤继发性脑损伤的另一重要机制。颅脑损伤发生后，肌体释放大量TNF-α和hs-CRP等促炎因子，在直接损害神经细胞的同时，通过提高血管通透性，加剧脑水肿及神经细胞损伤[13]。因此TNF-α水平和hs-CRP水平可以用来判定肌体炎症程度。本研究表明理气活血法治疗可下调颅脑损伤患者炎症水平，抑制炎症反应，减轻脑组织肿胀，促进颅内神经组织的修复和再生。S100β、GFAP是神经功能受损指标，S100β生理状态下是一种神经营养因子，影响神经胶质细胞的生长、增殖、分化，维持钙稳态，脑外伤时从胞液中渗出进入脑脊液，再经受损的血脑屏障进入血液，从而导致血液中S100-β蛋白的浓度升高。GFAP在正常情况下外周血液或者脑脊液中的含量极少，颅脑损伤发生后，随着受损的血脑屏障进入到外周血液循环或者脑脊液中。因而S100β、GFAP蛋白可作为评估颅脑损伤严重程度的可靠指标。本研究通过理气活血法治疗，患者血清中S100β、GFAP含量均明显降低，说明有效减轻了患者神经组织的损伤。BNDF、NGF是神经功能重建指标，是对神经元的发育、存活和凋亡起重要作用的神经营养因子。在脑缺血神经组织中呈现高表达，脑外伤时进入血液，致血液中浓度升高，血液中水平随着疾病严重程度的加重而逐渐升高，因此可作为评估颅脑损伤严重程度及预后状态的重要指标。本研究显示治疗组患者治疗后BDNF及NGF含量均高于对照组，说明理气活血法治疗可增加神经相关细胞因子含量，对重型颅脑损伤病人神经功能的重建有帮助作用。

中医学认为，急性颅脑损伤时骤然的外力作用，使患者脑髓损伤，脑气逆乱，脑络受损，血溢脉外，气机不畅而滞，血行不畅而瘀。气滞血瘀为重症颅脑损伤急性期基本病机，故理气活血为基本治则。本研究采用的理气活血方中丹参、桃仁、川芎、红花、赤芍具有活血化瘀功效，共为君药；枳壳、桔梗、柴胡则能升降气机，实现气行则血行目的，共为臣药；地龙通经活络而具有活血逐瘀功能，当归不但可发挥祛瘀、养阴润燥作用，且不会伤阴，共为佐药；甘草调和诸药为使药。全方理气活血，促进脑水肿消除和颅内血肿吸收，促进神经功能恢复。根据现代药理学研究，丹参有活血化瘀作用，可有效抑制内皮素的产生和释放，降低血浆内皮素的水平，改善微循环的高黏滞状态，减轻颅脑损伤后的脑水肿，从而降低颅内压，改善脑组织微循环[14]。桃仁、川芎、红花、赤芍等活血化瘀药物通过改善患者微循环障碍，使毛细血管通透性降低，促进纤维蛋白溶解，加速颅内水肿消散和颅内血肿吸收。理气活血方中君臣相佐，利于损伤脑组织缺血的改善，增加局部吞噬细胞数量，强化损伤脑组织周围吞噬细胞功能。一方面清除异常增多的自由基，降低患者MDA水平、激发SOD活性，拮抗氧化应激。同时下调TNF-α和hs-CRP表达，改善炎症微环境，抑制炎症反应，减轻脑组织肿胀，保护神经细胞，促进颅内神经组织的修复和再生[15]。

针对脉络受阻采用的穴位按摩，可疏经通络、调和气血、活血化瘀。所选内关穴为手厥阴心包经络穴，具有养心安神、疏通气血的作用，按摩此穴可以增加脑部血循环，促进苏醒；按摩内关穴可同时刺激周围神经尤其是正中神经，减少患者体内β-内啡脑释放，抑制颅内压升高。指间穴可祛风通络、清热解毒。太冲穴为足厥阴肝经的腧穴，按摩此穴可清利头目、醒脑开窍、理气活血、调畅气机、平肝熄风止痛。诸穴选取以“泻”为主，相互配伍，共同达到开闭启窍、健脑醒神，促进脑水肿消散和脑神经功能恢复的作用。

综上所述，理气活血法中西医结合治疗可改善急性重症颅脑损伤患者中医证候，减轻继发性颅脑损伤，促进神经功能恢复，减少并发症，降低患者病死率和致残率，改善预后。治疗方案安全性好。