磺达肝癸钠、依诺肝素钠在下肢慢性骨髓炎行组织瓣移植术后疗效与安全性分析

郑华，刘亚平，崔太安，赵徐英

四川现代医院，四川 成都 610041

下肢慢性骨髓炎是骨科常见的难治性疾病，患者病程长，常经历多次手术，伴随肢体功能障碍、活动量减少、长期固定等特点，属静脉血栓栓塞症高危人群。慢性骨髓炎是静脉血栓栓塞症的独立危险因素，但针对慢性骨髓炎的静脉血栓栓塞症预防策略十分稀缺［1］。近年来，显微外科在慢性骨髓炎治疗上逐渐显现优势［2-4］，特别是针对复杂性难治性骨髓炎，在病灶清除的基础上，通过吻合血管的组织瓣移植，达到改善局部血液循环、修复组织缺损、重建肢体功能的目的，但术后吻合口处血栓形成常导致血管危象发生，继而导致组织瓣缺血缺氧，甚者坏死［5］。因此，该类患者抗凝药物的选择面临着有效预防静脉血栓栓塞症及减少血管吻合口血栓形成的双重挑战。临床上，常采用阿司匹林、双嘧达莫、低分子右旋糖酐、烟酸、罂粟碱等药物联合低分子肝素类抗凝以提高临床疗效，但药物的联合应用又会导致出血风险升高。依诺肝素钠是低分子肝素类抗凝药物最经典的代表药，其在骨科大手术中应用的疗效与安全性已被证实［6］。磺达肝癸钠是首个人工合成的选择性间接Xa 因子抑制剂，具有生物利用度高、起效快、应用安全方便等优点，近年来临床研究应用广泛，已被证实可用于静脉血栓栓塞症、急性冠状动脉综合征、深静脉血栓的预防等多个方面。本研究通过比较磺达肝癸钠和依诺肝素钠在慢性骨髓炎术后疗效与安全性，对慢性骨髓炎的静脉血栓栓塞症预防进行探究，为显微外科治疗术后抗凝药物选择提供临床参考数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年6 月至2022 年6 月于四川现代医院（简称本院）住院治疗的下肢慢性骨髓炎行组织瓣移植术患者共48 例，男性39 人，女性9 人，年龄（49.18±11.95）岁，年龄范围19～73 岁，其中取股前外侧穿支游离皮瓣37 人（同侧29 人，对侧8 人），胫后动脉穿支游离皮瓣8 人，足底动脉穿支游离皮瓣3 人，随机分为磺达肝癸钠组或依诺肝素钠组，两组各24 例。两组患者性别、年龄、身体质量指数、病变部位及Caprini 评分比较，均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳排标准

纳入标准：符合慢性骨髓炎的诊断标准，拟行游离组织瓣移植术的病例；病变部位在下肢，可以是双侧也可以是单侧；年龄18～75 岁患者；不存在其他系统严重疾病。排除标准：有出血性疾病或具有出血高危因素者；凝血功能障碍，凝血酶原活动度<60%，血小板<100×109/L 者；彩超发现深静脉血栓，不符合进入静脉血栓栓塞症预防策略者；治疗期间出现其他严重并发症者；不愿加入本实验者。

1.3 方法

本研究中，所有病例手术操作者均为本院高年资副主任医师职称以上，两组在使用抗凝药物外，均常规抗感染、扩血管解痉、抗血小板治疗。磺达肝癸钠组：术后6 h，皮下注射磺达肝癸钠注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183122，规格：0.5 mL∶2.5 mg），2.5 mg/次，每日1 次；依诺肝素钠组：术后6 h，皮下注射依诺肝素钠注射液（深圳市天道医药有限公司，国药准字H200568547，规格：0.4 mL∶40 mg），40 mg/次，每日1 次。两组患者根据情况均持续使用抗凝药物≥7 d，术后均按吻合血管的显微外科术后常规护理，需绝对卧床1 周，适当抬高患肢，保持室温25 ℃左右，避免精神刺激及寒冷刺激，病房禁烟。联合静脉血栓栓塞症基础预防措施，行健侧肢体气压治疗，指导患者四肢功能锻炼。

1.4 观察指标

效应指标：组织瓣血管危象发生率及坏死率，术后下肢深静脉血栓及肺栓塞形成率。安全性指标：（1）明显出血倾向，包括组织瓣、创面或身体其他部位持续性渗血，需特殊处理者，如手术、输血等；（2）轻微出血，包括口腔出血、牙龈出血、皮肤瘀斑等，不符合明显出血倾向者；（3）血小板减少症；（4）住院期间最后一次血红蛋白、血小板计数。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 组织瓣坏死及血管危象发生情况

磺达肝癸钠组0 例坏死，0 例发生血管危象；依诺肝素钠组1 例坏死，3 例发生血管危象。两组组织瓣坏死率及血管危象发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（见表2）。

表2 两组疗效与安全性比较 例

2.2 肺栓塞及下肢深静脉血栓发生情况

磺达肝癸钠组0 例发生肺栓塞，1 例发生下肢深静脉血栓；依诺肝素钠组0 例发生肺栓塞，3 例发生下肢深静脉血栓。两组患者肺栓塞及下肢深静脉血栓发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 出血事件

磺达肝癸钠组有1 例发生明显出血倾向，1 例发生注射部位皮下瘀斑，1 例牙龈出血；依诺肝素钠组有0 例发生明显出血倾向，4 例发生注射部位皮下瘀斑。两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 血红蛋白、血小板计数

两组患者在住院期间最后一次血红蛋白、血小板计数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。两组患者在出院时均未发生血小板减少症。

表3 两组血红蛋白、血小板计数比较

3 讨论

静脉血栓栓塞症是患者围手术期死亡的主要原因之一，是医院内非预计死亡的重要因素。目前，针对骨科创伤及全髋关节置换（THK)、全膝关节置换（TKA)和髋部骨折手术的静脉血栓栓塞症防治已达成专家共识［7-8］。慢性感染性骨髓炎是骨科常见的难治性疾病之一，本研究中入组病例Caprini 血栓风险评分均在6 分以上，属静脉血栓栓塞症极高危人群。与传统骨科手术不同，应用显微外科技术进行复合组织瓣转移或移植,进行组织缺损的修复及无张力创口闭合是慢性骨髓炎现代治疗新理念［9］，血管危象是该类手术后常见并发症，术后吻合口血栓形成是组织瓣坏死的直接病理机制［10-11］，手术时间长、术后需长期卧床又增加静脉血栓栓塞症发生概率［12］。血管内皮损伤、血流缓慢、血液凝固是血栓形成的三大要素，吻合口血栓形成是血管内皮损伤导致血小板凝集为起始而引发凝血酶原的级联效应，静脉血栓栓塞症的形成则以血流缓慢、组织缺氧诱导组织因子、激活凝血酶为主要因素［13］。基于凝血机制，抗血小板药物联合抗凝药物是这类术后用药的方针，而药物的联合应用无疑又增加了出血风险［14］。因此该类术后对抗凝药物有严格的要求，临床中需要兼顾安全性和疗效的精准抗凝药物。

本研究比较了磺达肝癸钠与依诺肝素钠在下肢慢性骨髓炎组织瓣移植术后抗凝效果，研究发现术后磺达肝癸钠组0 例发生组织瓣坏死，存活率100%；依诺肝素钠组1 例发生组织瓣坏死，存活率95.8%，该坏死组织瓣为取股前外侧游离皮瓣修复踝关节周围软组织缺损，术后发生2 次血管危象，经手术探查发现为吻合口动、静脉弥漫性栓塞导致组织瓣不可逆坏死。两组患者术后坏死率比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究中磺达肝癸钠组术后有0 例发生血管危象，依诺肝素钠组有3例发生血管危象，经手术探查发现1 例为动脉栓塞，经取栓治疗及吻合口浸润罂粟碱后皮瓣存活良好；1 例为吻合动脉长段痉挛，经修整断口、清除管腔内血渍，吻合口罂粟碱浸润、热盐水湿敷处理后皮瓣存活良好；1 例因动静脉栓塞最终发生坏死。两组患者术后血管危象发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。可见，磺达肝癸钠与依诺肝素钠相比并不提高组织瓣存活率及减少血管危象发生率。组织瓣存活率及血管危象的发生与多因素相关，组织瓣血管危象的实质就是组织瓣血流灌注不足，抢救失败则进一步发生组织瓣坏死，本研究中总体皮瓣存活率98%，认为围手术期的综合管理可提高皮瓣存活率，包括术前评估，术中仔细的显微外科操作技术，术后充分的补液、抗感染及抗凝，密切观察皮瓣血循，对血管危象早发现早探查等。本研究中，磺达肝癸钠组有0 例发生下肢深静脉血栓，依诺肝素钠有3 例发生下肢深静脉血栓，其中2 例为患肢胫后静脉血栓形成，1 例为患肢腓静脉血栓形成，3例患者均为车祸伤导致的胫骨慢性骨髓炎，分析血栓形成原因与患者创伤大、病程长、卧床时间久密切相关，经溶栓治疗后两组患者均未发生肺栓塞。两组患者静脉血栓栓塞症发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），可见，磺达肝癸钠与依诺肝素钠相比并不减少患者静脉血栓栓塞症发生率。本研究中所有病例均在静脉血栓栓塞症基础预防上，联合物理、药物疗法，采用综合性围手术期静脉血栓栓塞症管理方案［15］，另外，为保证组织瓣术后皮瓣存活，需充分扩容、补液、抗感染，这些措施均可有效减少术后静脉血栓栓塞症的发生。本研究中，磺达肝癸钠组1 例患者术后发生伤口持续性渗血，经手术探查、电凝止血后，继续使用抗凝药物，皮瓣存活良好，依诺肝素钠组未发生明显出血倾向者；磺达肝癸钠组有1 例发生注射部位局部瘀斑青紫，1 例发生牙龈出血，依诺肝素钠组有4 例发生注射部位瘀斑青紫。两组患者术后出血倾向比较差异无统计学意义（P>0.05），可见，磺达肝癸钠与依诺肝素钠相比并不增加组织瓣及身体其他部位出血倾向。游离皮瓣重建是外科住院患者出血危险因素之一，为保证皮瓣存活，显微外科医生甚至会选择在皮瓣渗血的同时进行抗凝治疗，这无疑增加了创面大出血倾向，本研究中磺达肝癸钠组有1 例患者出现创面的明显出血倾向而行特殊干预者（4%），依诺肝素钠组有0 例，低于同类相关报道［16］，可见，磺达肝癸钠和依诺肝素钠在慢骨组织瓣移植术后安全性良好。

从药理作用方面分析，磺达肝癸钠通过与抗凝血酶Ⅲ结合间接性抑制Xa 因子,作用靶点精准，不会影响纤维蛋白活性和出血时间，对血小板没有作用，起效迅速、完全吸收、半衰期长，与其他药物无相互作用。依诺肝素钠是分子量最小的低分子肝素类药物，对凝血因子Xa 及凝血酶Ⅱa 进行抑制，具有疗效明显、半衰期长、出血不良反应少等优点［17］。二者相比，磺达肝癸钠无须常规血液学监测，不会引起肝素诱发的血小板减少症，也无须监测血小板。一项荟萃分析［18］表明磺达肝癸钠预防骨科大手术后静脉血栓栓塞症的疗效优于依诺肝素钠，虽然大出血风险较依诺肝素钠高，但并不增加总死亡率。2022 年磺达肝癸钠药学实践专家共识中提出磺达肝癸钠可作为围手术期预防静脉血栓栓塞症的替代选择（强推荐，B 级）［19］。研究［20-21］发现，磺达肝癸钠联合抗血小板药物具有良好的疗效与安全性，优于依诺肝素钠。

综上，在疗效性指标方面，包括组织瓣血管危象发生率及存活率、术后下肢深静脉血栓及肺栓塞形成率，两组差异无统计学意义；在安全性指标方面，明显出血倾向率及轻微出血倾向率，血红蛋白、血小板计数，血小板减少症发生情况，两组差异均无统计学意义。本研究表明在慢性骨髓炎行组织瓣移植术后磺达肝癸钠与依诺肝素钠疗效与安全性相当。从药理及临床运用分析，两者均可用于慢性骨髓炎行组织瓣术后抗凝。