肺肝样腺癌1例并文献复习

刘耕榕 李桂湖 李文斌 曾瑞兵

肺肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung,HAL)是一种临床罕见的具有肝样分化或肝细胞癌特征的肺腺癌,伴或不伴AFP(alpha-fetoprotein,AFP)升高,侵袭性强,多数确诊时为晚期,预后差。1981年Yasunami等[1]报道1例罕见肺癌伴高水平AFP,1990年Ishikura等[2]首次将其定义为HAL。病因及发病机制尚不清楚。我们参考国内外文献,同时结合我院1例老年男性HAL患者诊治情况进行分析和讨论,以加深对其的认识。

病例资料

患者,男性,83岁,因全身多发肿块10年于2021年8月27日入院。10年前发现剑突下有一肿物,枣核大,质偏软,未重视。近期左上肢、胸腹背部多发肿块,为求进一步诊治遂来我院。发病以来,精神、饮食、睡眠差,二便正常,体重减轻2kg。既往体健,吸烟50年,20支/日,无家族性遗传病史。查体:左上肢及腋下、左胸背部、剑突下、右腹部可及多发大小不一肿块,质韧,界清,活动可,最大约5×1。肿瘤标志物:癌胚抗原7.42 ng/mL,甲胎蛋白750 ng/mL,糖类抗原125 64.50U/mL,细胞角蛋白19片段4.38 ng/mL,胃泌素释放肽前体140.5 pg/mL。血常规、尿粪常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、心肌酶谱、甲状腺功能无异常。颅脑+胸部CT平扫示:(1)左肺门肿块,考虑肿瘤性病变(大小约4.4×4.0)(图1)。(2)纵隔淋巴结增多,双侧胸膜局限性增厚。(3)双侧锁骨区淋巴结增多增大。(4)前胸后背部皮下多发大小不等结节,考虑转移。(5)双肾上腺结节。(6)颅脑未见异常。全腹CT平扫示:(1)双肾周间隙、肾门区、后腹壁、腰背部及前腹部皮下多发肿块,考虑转移。(2)肠系膜及腹膜后、双侧腹股沟多发肿大淋巴结,考虑转移。胃肠镜无明显异常。8月30日行左前胸壁、左后背部皮下肿物切除术,病理检查结果示:(左前胸、左后背部)转移性腺癌,见大量神经累犯,外周脂肪组织见癌累及,(左后背部)墨汁切缘(+),结合免疫组化表型,需排除病变是否为胃来源。免疫组化:(#3)CK5/6(-),P63(-),P40(-),CK7(-),TTF-1(-),NapsinA(-),Ki67(+,LI 80%);(#9)CK5/6(-),P63(-),P40(-),CK7(少量+),TTF-1(-),NapsinA(-),S-100(-),PSA(-),GCDFP-15(-),GATA-3(+),ER(-),PR(-),E-Cadherin(弱+),P120(膜+),CK20(-),Villin(+),CDX-2(-),SATB-2(-),PAX-2(-),HER-2(0),β-catenin(+),Ki67(+,LI 80%)。湖北省人民医院PET-CT检查考虑恶性肿瘤全身多发转移,肺来源可能。病理会诊:肺肝样腺癌。基因检测:PD-L1 20%,EGFR、HER-2、MET阴性。予卡瑞利珠单抗200mg联合白蛋白结合型紫杉醇200mg D1+卡铂 400mg D1 q3w治疗。3周期后复查左肺门肿块、前胸后背部皮下结节明显缩小。继续使用卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇维持治疗4周期。2022年7月1日复查全腹CT平扫+增强示:双侧肾上腺占位,转移可能。家属放弃治疗出院。

图1 患者胸部CT平扫图:可见左肺门肿块,大小约4.4 cm×4.0 cm

讨 论

HAL好发于吸烟的中老年男性,发病年龄36～82岁,平均年龄60岁。发病部位以肺上叶居多,尤其是右肺上叶,部分发生在下叶,很少发生在中叶。肿瘤体积较大,中位直径8.2(3.5～11)。早期常无明显临床症状,晚期主要表现为咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸闷、呼吸困难、胸背部疼痛、厌食、乏力、体质量减轻、下肢浮肿,与一般肺癌相似。确诊时常处中晚期(Ⅲ 或 Ⅳ期),可转移至牙龈、扁桃体、心包、肋骨、椎体、脑、肝、小肠、肾上腺、输精管等处[3-4]。病因和发病机制尚不清楚。该患者有重度吸烟史,以全身多发肿块为主要表现,易误诊。本病例初诊时全身多发转移,与文献报道基本一致。HAL的影像学表现无特异性,PET-CT有助于诊断。

HAL的确诊依赖病理形态学、免疫组织化学。2014年Haninger等[5]提出HAL的诊断标准:①肿瘤可为单纯肝样腺癌,或伴典型腺泡或乳头状腺癌、印戒细胞或神经内分泌癌成分。②AFP和其他肝细胞分化标志物阳性不是必须。③具有肝细胞癌形态特征但不产生AFP的腺癌称为AFP阴性HAL。HAL镜下主要由腺癌区、肝样区和非肝样区构成。多数腺癌区呈管状和乳头状;肝样区则呈典型的肝细胞形态,癌细胞大,多边形,胞质嗜酸性或透明,可见糖原染色阳性小体,核大深染,间质多血窦,常有坏死;有些病例癌细胞呈脂肪变性或见胆汁分泌,部分出现印戒样细胞或神经内分泌分化。免疫组织化学上HAL常表达HepPar1、Hepatocyte、CK7、CK18、HEA125、MOC31、EPCAM、GPC-3(部分或全部阳性)。血清AFP升高或免疫组化表达有助其诊断[4,6]。需注意与肝细胞癌肺转移、肺腺癌、其他部位肝样腺癌肺转移(如胃、卵巢、子宫)、生殖细胞肿瘤鉴别。

目前,HAL尚无标准治疗方案,治疗策略与肺腺癌相似。治疗方法包括:手术切除、放疗、化疗、靶向及免疫治疗。对于早期HAL,首选根治性手术治疗。对于晚期病例,化疗、放疗、靶向及免疫治疗都可选择。Hou等[7]建议所有HAL患者都行肺癌驱动基因检测(最好使用二代测序技术)。以铂为基础的化疗联合放疗是临床常用的有效治疗措施。铂为基础的化疗联合靶向治疗已成为新策略。靶向及免疫治疗越来越获认可。Valle等报道1例Ⅳ期HAL患者采用培美曲塞+顺铂化疗联合转移灶局部放疗获得了55个月的总生存期(overall survival,OS),提示晚期HAL从放化疗中可能获益。Chen等[9]报道1例EGFR T790M突变的晚期HAL患者,服奥希替尼获8个月的无进展生存期(progression-free survival,PFS)。Gavrancic等[10]报告EGFR野生型Ⅳ期HAL患者使用索拉非尼联合含铂双药化疗达到48个月的生存获益。Xu等[11]报道1例AFP相关HAL ⅣA期患者,给予白蛋白结合型紫杉醇+卡铂联合帕博利珠单抗治疗2周期进展,换吉西他滨+奥沙利铂化疗,同时继续使用免疫治疗,肿瘤继续增大,AFP持续升高,随后给予索拉非尼400mg 2次/日,40天后肿瘤明显缩小,AFP下降。患者PFS超过9个月,OS超过13个月,索拉非尼也许是无法手术切除且经多线治疗的晚期HAL患者的可行选择。免疫治疗方面,Basse[12]报道1例Ⅳ期HAL患者,PD-L1检测阴性,错配修复缺陷(deficient mismatch repair,dMMR),使用度伐利尤单抗获部分缓解。研究表明,HAL伴PD-L1≥1%或dMMR从免疫治疗中可能获益。FAT1突变可能是潜在的治疗靶点。未来,免疫检查点抑制剂(包括CTLA-4、PD-1或PD-L1)可能会成为新武器[13]。

总之,HAL罕见,病因和发病机制尚不明确,临床表现无特异性,确诊仍靠病理及免疫组化检查,目前尚无统一治疗方案,建议首选完整手术切除,晚期患者发生转移无法手术时,可予以放化疗。随着HAL病例的不断积累和治疗手段的不断丰富,有望进一步提高HAL的临床疗效。