慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的临床特点分析及列线图预测模型的建立

秦士想 叶永青

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种异质性的肺部状态,以慢性呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰)为特征,是由于气道异常(支气管炎、细支气管炎)和/或肺泡异常(肺气肿)导致的持续性(常为进展性)气流阻塞[1];它是一种代价高昂的疾病。在发达国家,COPD的病情加重已经是卫生保健系统的最大负担[2]。肺癌在全球范围内是第二常见的恶性肿瘤,其死亡率位于全球第一[3]。根据全球癌症统计数据,每年有超过2万人被诊断为肺癌[4]。以往认为COPD和肺癌互不相关,近些年来相关研究却表明二者关系密切[5],长期的COPD病史会导致肺癌的发生。大量相关[6]研究只关注两者危险因素分析,极少数建立预测模型,研究[7]表明,列线图模型在预测不良事件及制定临床决策方面具有良好的可视化预测效果。本研究基于慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的临床特点建立列线图预测模型,以期为COPD患者中肺癌的高危人群筛查提供一定的指导价值。

资料与方法

一、研究对象

选择2020年1月至2023年1月在六安市人民医院呼吸与危重症医学科收治的247例患者,根据以下纳入和排除标准筛选出COPD合并肺癌患者(COPD合并肺癌组)125例;在诊断为COPD的患者中采用随机抽样的方法筛选出符合下列纳入和排除标准的单纯COPD患者(COPD组)122例。本研究获得医院伦理委员会批准[2023LL(研)001]。

二、纳入和排除标准

纳入标准:(1)COPD组:符合最新慢性阻塞性肺疾病诊断标准[8]。(2)COPD合并肺癌组:对于既往明确诊断为COPD,且此次入院经过相关操作取得明确肺部病理学证据确诊为肺癌的患者。(3)有年龄、性别、体重指数(BMI)、吸烟指数、COPD时间、临床症状、相关检验指标及肺癌的病理类型等详细临床资料。排除标准:(1)有明确诊断合并其他良性呼吸系统疾病,包括:间质性肺病、肺结核、支气管扩张、呼吸睡眠暂停综合征、尘肺等患者。(2)有严重的其他器官或系统疾病者。(3)有其他器官或系统肿瘤的患者。

三、研究方法

通过医院的病例系统收集患者的临床资料,包括:年龄、性别、体重指数(BMI)、吸烟指数、COPD患病时间、临床症状(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、喘息、发热)、相关检验指标及肺癌的病理类型。

四、统计学方法

使用SPSS 27.0对数据进行单因素及多因素Logistic回归分析筛选出独立危险因素,并通过R软件建立列线图预测模型。最后对模型进行评估。P<0.05具有统计学意义。

结 果

一、单因素分析

共收集符合入组条件的病例数247例,其中COPD合并肺癌组125例,COPD组122例;单因素分析结果显示,COPD合并肺癌组年龄≥65岁比例、男性占比、吸烟指数≥800年支及COPD时间均高于COPD组(P<0.05);COPD合并肺癌组胸痛、咯血发生率、外周血小板计数明显高于COPD组(P<0.05);COPD组咳痰、喘息症状发生率明显高于COPD合并肺癌组(P<0.05)(见表1)。

表1 COPD合并肺癌临床特征的单因素分析

二、COPD合并肺癌组性别、病理类型的比较

COPD合并肺癌组病理类型以鳞癌(51.2%)多见,其中男性患者以鳞癌(56.0%)为主,女性患者以腺癌(68.8%)为主(P<0.05)(见表2)。

表2 COPD合并肺癌组患者病理类型的比较[n(%)]

三、多因素Logistic回归分析

以肺癌的发生为因变量,将性别(女=0,男=1)、年龄≥65岁(否=0,是=1)、吸烟指数≥800年支(否=0,是=1)、COPD时间、咳痰(否=0,是=1)、胸痛(否=0,是=1)、咯血(否=0,是=1)、喘息(否=0,是=1)、血小板计数9个因素作为自变量,进行二元Logistic多因素回归分析。结果显示:年龄≥65岁、吸烟指数≥800年支、COPD时间、胸痛、咯血和血小板计数是COPD合并肺癌的独立危险因素(P<0.05)(见表3)。

表3 COPD合并肺癌危险因素Logistic回归分析

四、列线图模型的建立

将六项独立危险因素纳入R软件建立列线图预测模型,各项危险因素积分之和为COPD患者发生肺癌的概率(见图1)。

图1 列线图

五、列线图模型的验证

ROC曲线显示:列线图模型的敏感度为0.840,特异度为0.828;AUC为0.879(95%CI0.836～0.922)(图2),说明列线图模型具有较好的预测区分度。采用Bootstrap方法进行列线图模型的内部验证,抽样次数设置为500次,计算可得敏感度为0.838,特异度为0.848;内部验证的C指数为0.885(95%CI,0.836～0.926),说明列线图的预测区分度较好,且较为稳定。由(图3)可知,预测概率与实际概率较为接近,由霍斯默-莱梅肖检验可知(χ2=12.275,P=0.139),说明预测概率与实际概率的拟合程度良好,也即列线图模型具有良好的校准度。

图2 列线图模型的ROC曲线

图3 列线图模型的校准曲线

讨 论

COPD和肺癌是两个常见的内科疾病,近些年来许多研究表明二者关系密切,研究表明,COPD患者肺组织炎症的持续进展,会使患肺癌风险增加超过9倍[9]。COPD的慢性炎症进展会增加癌症转移的可能性[10];同时二者也有许多共同的发病机制,如表观遗传学、遗传易感性、非编码RNA的改变、氧化应激诱导的发病机制、免疫微环境和微生物组失调等方面[11];至今为止,晚期肺癌没有有效的根治方法,早期诊断及治疗可以有效延长患者生存时间。据以往肺癌的统计结果显示,最常见的组织学亚型是腺癌,第二常见的是鳞状细胞癌[12]。本文显示COPD合并肺癌患者以鳞状细胞癌多见,这可能由于吸烟诱导的基质金属蛋白酶上调以及过度的炎症和氧化应激反应[13];本文显示在慢阻肺合并肺癌的男性患者比例显著高于女性患者,男性患者占比为(87.2%),这可能与女性烟草接触少、荷尔蒙和非荷尔蒙机制的参与有关[14]。

本研究通过Logistic回归分析筛选出慢性阻塞性肺疾病患者发生肺癌的独立危险因素,结果发现年龄≥65岁、吸烟指数≥800年支、COPD时间、胸痛、咯血和血小板计数是COPD患者发生肺癌的独立危险因素,将筛选出的独立危险因素引入R软件,构建其风险预测列线图模型,具体分析如下。

吸烟是COPD和肺癌最重要的危险因素之一,本文显示COPD合并肺癌患者吸烟指数≥800年支患者比例显著高于单纯COPD患者。说明随着吸烟数量的增加,慢阻肺患者罹患肺癌的风险会上升。据相关研究显示烟草的长期接触会导致慢性炎症的产生,在持续的慢性炎症作用下,内皮间质转化被启动,导致器官纤维化,促进恶性肿瘤的发生[15]。烟草也会导致基质破坏、血液供应不足和上皮细胞死亡。直接引起癌细胞的增殖和修复[16]。所以尽早戒烟是降低COPD患者发生肺癌风险的有效措施。此外,本研究也表明COPD时间的延长与肺癌的发生息息相关,随着COPD的患病时间延长,发生肺癌的风险也会随之增加。

本文显示COPD合并肺癌患者胸痛、咯血发生率明显高于单纯COPD患者,这与白莹[17]等的研究基本一致,而咳痰、喘息症状发生率明显低于单纯COPD患者,表明当COPD患者出现胸痛、咯血等症状时,需要及时进行肺癌的相关筛查,如增强CT、肿瘤标志物、PETCT等;而COPD合并肺癌患者咳痰、喘息症状发生率低于单纯慢阻肺患者,推测可能是由于前者症状较多,掩盖了咳痰、喘息等基本的COPD症状。

既往研究证明血小板计数升高与人群患癌症的短期风险有关[18]。癌细胞通过释放白细胞介素6来诱导血小板形成,白细胞介素6是一种促炎细胞因子,能刺激血小板生成素的产生,血液中血小板生成素的水平升高会刺激骨髓中的巨核细胞分裂,从而导致血小板的形成。本文显示,COPD合并肺癌患者外周血血小板计数显著高于单纯COPD患者,一项国外的研究结果也显示血小板计数每增加100×109/L会导致非小细胞肺癌风险增加62%、小细胞肺癌风险增加200%[19]。所以COPD患者应定期检测血小板计数水平,COPD患者血小板计数升高对于肺癌的发生有一定提示作用。

综上所述,在临床COPD患者的诊治过程中,对于有长期吸烟史、COPD病程较长并且年龄≥65岁的患者,应警惕合并肺癌的发生;若在COPD患者的疾病进程中出现胸痛、咯血等症状及无明显诱因下出现血小板计数升高的情况,要及时进行肺癌的筛查;本研究绘制的ROC曲线与校准曲线,用于验证慢性阻塞性肺疾病患者发生肺癌的风险预测模型,结果显示,ROC曲线下面积为0.879(95%CI0.836～0.922),该预测模型在训练集(敏感度为0.840,特异度为0.828,AUC为0.879)和内部验证集(敏感度为0.838,特异度为0.848,AUC为0.885)均表现良好的性能,此外校准曲线代表了该模型的良好校准度。基于年龄≥65岁、吸烟指数≥800年支、COPD时间、胸痛、咯血和血小板计数等危险因素构建的列线图预测模型具有良好的区分度及稳定性,根据上述临床特点构建的列线图模型具有良好的预测价值,能够预测COPD患者发生肺癌的临床风险,对COPD患者中肺癌的高危人群筛查有一定的指导价值。