基于数据挖掘分析卢秉久教授分期治疗代谢相关脂肪性肝病组方规律*

于 澜 郑佳连 卢秉久

辽宁中医药大学附属医院肝病科 (辽宁 沈阳, 110032)

随着人们生活水平及饮食结构改变,代谢相关性疾病发病率逐年升高。代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)曾用名为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),全球患病率高达25%,严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担。至今在美国和欧盟尚无获批用于治疗该病的相关药物[1]。NAFLD是指除外乙醇和其他明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的临床病理综合征[2]。2020年初,由22个国家30位专家组成的国际专家小组发布了有关MAFLD新定义的国际专家共识声明,新的定义从原先的排他性诊断标准转向为肯定性诊断标准,即存在代谢功能障碍而非排除其他损肝因素[3]。

我国历代古籍文献中未有MAFLD的记载,但根据其体形肥胖、肝脏肿大、右胁肋部不适、倦怠乏力等症状,可将其归纳为“肥气”“痞满”“胁痛”“肝癖”“积聚”等病范畴[4]。其主要病因包括饮食不节、过食肥甘厚味、劳役偏颇等[5],主要病理因素包括气滞、痰湿、瘀血,随着脂肪的累积还会引发一系列的心脑血管病变[6]。因此在脂肪性肝病可逆阶段进行有效地干预是极其重要和必要的[7]。卢秉久教授从事中西医结合治疗肝病40年,擅长运用中医药治疗脂肪肝,疗效显著,笔者基于数据挖掘分析卢教授治疗MAFLD的组方规律,为临床治疗该病提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月至2021年12月就诊于辽宁中医药大学附属医院肝病门诊并由卢秉久教授诊治的MAFLD患者的临床资料,患者均为首次就诊,且均服用中药汤剂,共筛选得到860例。

1.2 诊断标准 参考2017年中西医结合学会制定的《NAFLD中西医结合诊疗共识意见》中的诊断标准[1]及2020年国际专家小组制定的《MAFLD新定义的国际专家共识简介》中的标准[3]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准: ①患者年龄18～80岁,且满足上述诊断标准;②患者主诉、病史、理化检查结果、首诊处方等真实有效且记录完整;③口服中药汤剂,依从性良好者;④就诊记录至少2次,且疗效判定为有效者。排除标准:①合并有严重心、脑、肾等系统疾病及精神类疾病者;②相关资料缺失、病历及理化检查结果记录不全者;③依从性差,未坚持服用中药者;④妊娠及哺乳期妇女。

1.4 研究方法 将患者姓名、首诊处方、理化检查结果等信息录入Excel表格,将药物进行规范及拆分,如苍白术拆分为白术、苍术,茯苓神拆分为茯苓、茯神等。注明药物炮制方法,如生甘草、炙甘草,黄芪、炙黄芪等。并将药名及性味归经按照第4版《中药学》、2020年版《中华人民共和国药典》[8]进行规范化处理,如文术改为莪术,元胡改为延胡索等。将性味归经等进行拆分,如酸甘拆分为酸味、甘味等。

采用Excel表格建立MAFLD用药处方数据库,进行药物使用频数、性味归经、所属类别分析,并进行药对分析。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件对所用药物和药对进行聚类分析;采用SPSS Modeler 18.1统计学软件进行关联分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单味药频数统计 见表1。

表1 药物使用频次频率表 (频率≥20%,n=860)

2.2 药物性味归经频次、频率分析结果 见表2。

表2 药物性味归经频次频率表 (总频次=11 151)

2.3 药物分类频次、频率结果 见表3。

表3 药物分类频次频率表 (总频次=11 151)

2.4 药物配伍分析结果 对药物使用频率进行中位数分析(Median=15)后,选取使用频率>5%的60味药物进行相关性分析,得到高相关性药对配伍, 见表4。 部分中相关性药对配伍见表5。

表4 高相关性药对配伍表

表5 部分中相关性药对配伍表

2.5 关联分析结果 将使用频率>5%的60味高频药物导入SPSS Modeler 18.0软件进行关联分析,最小置信度为90,最小支持度为20,得到6个药物组。见表6。

表6 关联分析结果

将60味高频药物用SPSS Modeler 18.0软件绘制网络拓扑图,分别设置链接数≥110,链接数≥220时,得到链接数较高的药物为:陈皮、茯苓、白术、苍术、车前子、泽泻、桂枝、山楂、腹皮、厚朴等。见图1、2。

图1 高频药物网络拓扑图(n≥220)

图2 高频药物网络拓扑图(n≥110)

2.6 聚类分析结果 选取使用频率>10%的药物进行聚类分析,运用SPSS 26.0软件进行聚类-皮尔逊相关性分析。当重新标度的距离为23时,得到4个新处方。见表7、图3。

图3 聚类分析树状图

表7 聚类分析结果

3 讨论

现代医学将脂肪积聚、肝细胞脂肪变性这一病理现象定义为脂肪肝。食物中的脂肪经酶水解与胆盐结合,由肠道黏膜吸收再与蛋白质、胆固醇、磷脂形成乳糜微粒,进入肝脏后在肝窦内转化为甘油和脂酸,类脂障碍是形成脂肪肝的重要原因。随病情进展,先后出现单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化等一系列病理变化[9]。中医学认为脂肪肝发病与饮食不节、损伤脾胃、情志内伤、肝脾不调等密切相关。初期由于气机失调导致肝失疏泄,久之,肝气克脾,脾失健运,致脾阳不足,水液内停。此外,肝脏喜条达恶抑郁,肝郁则气滞,日久生瘀血,瘀血与痰湿互结,故临床上脂肪肝辨证分型根据病情进展依次为:肝郁气滞型、脾虚湿盛型、水湿困脾型、痰瘀互结型。卢教授擅长分期治疗脂肪肝,临床疗效显著。

药物使用频次结果提示,卢教授治疗MAFLD常用药有柴胡、陈皮、大腹皮、鸡内金,具有疏肝理气、消食和胃的功效;厚朴、法半夏、桂枝、茯苓、白术、苍术、炙黄芪、泽泻、车前子,具有祛湿化痰功效;川芎、山楂、赤芍、当归、红曲,具有活血化瘀之功效;炙甘草能调和诸药。结果也提示,卢教授治疗MAFLD多采用温、平、微寒类药物,较少使用大热、大寒之品,用药平和。从药味来看,卢秉久教授多采用甘、苦、辛味药。甘味药善能和中补虚;苦味药能燥湿降逆;辛味药能发散行气,三者合用能补能泻能行,体现卢师攻补兼施的治疗思路。卢教授的用药多归脾经,其次归肺经、肝经。古语有云“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”“土得木而达”。卢教授多用脾经之药,体现其防患未然、治未病的思想。MAFLD多由饮食不节所致,所谓“食气如胃,散精于肝”“饮入于胃,游溢精气,上输于脾。脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。水精四布,五经并行”。脾、肺均与精微物质的输布密切相关,卢教授从脾、肺二脏入手,以通为用,通调水道,避免膏脂停聚于肝脏。从药物分类来看,卢教授多用补虚药、利水渗湿药、理气药。MAFLD属本虚标实,本虚多为脾气虚,标实主要指水湿痰瘀之邪,因此,治疗上卢教授多用健脾益气之品。脾为后天之本,水谷生化之源,补益脾气有助于精微物质运化吸收。利水渗湿药能通利小便,排出体内水湿之邪;理气药能疏肝解郁、调理气机,尤适用于轻度脂肪肝兼有胁痛之症患者。

通过系统聚类分析得到4个新处方。处方1(活血化瘀方):桃仁、红花、当归、赤芍、白芍、丹参、川芎、牛膝、香附、枳壳、地榆。方中桃仁、红花活血化瘀;当归补血活血;赤芍、白芍养血和营,并增强补血之力;牛膝引药下行,助活血之功;丹参、川芎行气活血祛瘀;香附、枳壳行气以助血液运行;地榆凉血。临床常用于痰瘀互结型脂肪肝,该证型患者往往处于中重度脂肪肝。处方2(疏肝理气方):柴胡、枳实、黄芩、黄连、木香、海螵蛸、鸡内金、法半夏、厚朴、竹茹、大黄、炙甘草。方中柴胡透邪出表、升清解郁,枳实消积,黄芩降浊泻火,三药配伍使肝胆气机条畅;黄连、木香,一寒一温,一苦一辛,辛开苦降,调畅气机;海螵蛸、鸡内金消食和胃、制酸止痛;半夏、厚朴下气除满、化痰降逆;竹茹、大黄清热通腑;炙甘草调和诸药。临床常用于肝郁气滞型脂肪肝,尤其是兼有胁肋部不适的患者,该证型患者往往处于轻度脂肪肝阶段。处方3(健脾祛湿方):白术、苍术、车前子、薏苡仁、山药、太子参。方中白术、苍术健脾燥湿;车前子、薏苡仁利水渗湿;山药、太子参健脾益气,使脾胃健而湿除。临床常用于脾虚湿盛型脂肪肝,该证型患者往往处于轻、中度脂肪肝阶段。处方4(温阳利水活血方):桂枝、茯苓、陈皮、大腹皮、豆蔻、荷叶、炙黄芪、山楂、红曲、泽泻、决明子。方中桂枝、茯苓温阳化气,利水除饮,配以陈皮、大腹皮行气以助水湿运行;豆蔻、荷叶化湿行气,升发清阳;炙黄芪补气升阳;山楂消食健胃,尤善消肉食积;红曲能活血化瘀,善消米面食积;泽泻、决明子清湿热、润肠通便。临床常用于水湿困脾型脂肪肝,该证型患者往往处于中重度脂肪肝阶段。

卢教授认为MAFLD属本虚标实,正虚邪恋,本虚以脾虚为主,标实随病情进展依次为气滞、水湿、痰浊、瘀血。治疗则根据病情轻重、病机的不同,分别采用疏肝理气法、健脾祛湿法、温阳利水法及活血化瘀法。用药则以补虚药为主,辅以利水渗湿药、理气药。釆用攻补兼施之法将水湿、痰瘀之邪祛除体外。卢教授认为气行则水行,水行则湿无以聚;气行则血行,血行则脉络通。本研究结果也印证了卢教授“理气、祛湿、活血三位一体,肝、脾、肺三脏为主,兼顾五脏”的综合治疗原则。对于临床治疗MAFLD具有重要的指导意义。