健脾化湿方对乙型肝炎肝硬化患者1年内发生门静脉血栓的影响*

孟培培 刘晓利 吴 桐 周 洋 冀晓敏 杨玉英 于 浩 侯艺鑫

首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 (北京, 100015)

门静脉血栓(PVT)是肝硬化患者常见的并发症之一,主要是指门静脉主干及其分支,甚至可延伸至脾静脉、肠系膜静脉形成血栓,造成血管管腔内部分或者完全闭塞[1]。目前缺乏对于早期PVT形成的危险因素分析,积极寻找影响PVT的因素及预防方法尤为重要。健脾化湿方是首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心长期应用于肝硬化治疗的经验方,既往研究表明该方能够有效降低肝硬化患者并发症发生率、门脉压力以及上消化道出血风险[2,3]。本研究采用回顾性研究分析了乙型肝炎肝硬化患者1年内发生PVT的影响因素,同时观察分析了健脾化湿方对乙型肝炎肝硬化患者1年内 PVT发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2018年12月首都医科大学附属北京地坛医院收治的乙型肝炎肝硬化患者451例,随访1年。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①依据2000年《病毒性肝炎防治方案》[4]诊断标准,患者明确诊断为乙型肝炎肝硬化;②PVT由增强CT、超声、MRI等检查方式确诊;③病例资料完整;④随访时间大于1年。排除标准:①合并恶性肿瘤者;②合并血液系统疾病者;③布-加综合征者;④肝移植术后引起PVT的患者;⑤资料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 患者信息采集及分组 收集451例患者年龄、性别、是否合并糖尿病、是否合并高血压病、是否合并饮酒史、是否合并吸烟史、是否处于代偿期或失代偿期、上消化道出血史、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、粒淋比(NLR)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、血清钠(Na)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原活动度(%)、葡萄糖(GLU)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、门静脉宽度、MELD评分、Child-Pugh评分、CTP分级、是否应用中药治疗等资料。根据1年内是否发生PVT,分为PVT组与非PVT组。根据是否服用健脾化湿方(服用时间大于3个月)分为健脾化湿方组与对照组。

1.3.2 治疗方法 对照组患者予以西医综合治疗(针对病因的治疗、保肝抗炎、抑酸、降低门脉压力)。健脾化湿方组患者在西医综合治疗基础上加用健脾化湿方(黄芪、白茅根各30 g,党参、白术、黄芩、木香、生地各15 g,黄连10 g),同时根据患者症状和病情适当加减。

1.3.3 观察指标 两组患者48周PVT累积发生率。

2 结果

2.1 两组患者基础资料情况 PVT组患者71例,其中男45例,女26例,年龄51～80岁,平均(52.2±8.1)岁;非PVT组患者380例,其中男260例,女120例,年龄47～80岁,平均(51.3±11.0)岁。两组患者在合并高血压、合并糖尿病、饮酒史、吸烟史、病情基础、ALT、AST、Alb、Na、PTA、TC、TG、Child-Pugh评分、CTP分级等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05);PVT组患者的上消化道出血史、WBC、PLT、TBil、INR、GLU、门静脉宽度、MELD评分、是否中药治疗与非PVT组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PVT组与非PVT组患者基本情况例(%)]

2.2 多因素Logistic分析结果 为确定乙型肝炎肝硬化患者PVT的影响因素,将是否合并PVT作为因变量,并将单因素分析结果中有统计学差异的因素作为自变量,采用非条件Logistic回归分析。结果显示,有上消化道出血史、PLT降低、门静脉宽度增宽、未应用中药治疗是乙型肝炎肝硬化患者并发PVT的独立危险因素(P<0.05) 。见表2。

2.3 健脾化湿方对乙型肝炎肝硬化患者发生PVT的影响基于两组患者中影响PVT发生的影响因素存在不一致,本研究采用采用1∶1倾向性评分匹配,对在基线中对结果有影响的因素(性别、WBC、Hb、PTA、TBil、门静脉宽度)进行校正。匹配后,健脾化湿方组患者146例,对照组患者146例,两组患者基线比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。匹配后,健脾化湿方组患者1年PVT发生率为8.2%,对照组患者1年PVT发生率为18.5%,差异比较具有统计学意义(P<0.001),见表3。

表3 两组患者临床特征比较例(%)]

2.4 健脾化湿方能够降低乙型肝炎肝硬化患者1年内PVT发生率情况 健脾化湿方组患者12周PVT发生率为1.3%,显著低于对照组患者(11.6%)(P<0.001);24周时,健脾化湿方组患者PVT发生率为7.5%,对照组患者为17.1%,健脾化湿方组患者显著低于对照组患者(P<0.001);48周时,健脾化湿方组患者PVT发生率为8.2%,对照组患者为18.5%,健脾化湿方组患者显著低于对照组患者(P<0.001);见表4。

表4 两组患者1年内PVT累积发生率比较

3 讨论

大多数肝硬化患者会伴有凝血功能障碍,处于低凝状态,容易出现出血倾向,但肝硬化患者门静脉血流淤滞、血管内皮功能障碍等多种因素造成肝硬化患者在容易出血的同时,常常合并血栓形成[1,5]。有研究发现肝硬化患者发生PVT的风险是普通人群的7倍[6],且随着肝脏严重程度,PVT发生率明显升高,失代偿期肝硬化患者的PVT发生率大于10%[7]。已有研究证实,肝硬化患者合并PVT会增加患者失代偿发生率、上消化道出血发生率以及肝移植死亡率等[8]。PVT是乙型肝炎肝硬化患者晚期最常见的并发症[9,10],一旦出现PVT,会减少肝脏血流量,增加门静脉压力,增加顽固性腹水、上消化道出血等并发症的发生风险[11]。肝硬化合并PVT患者初期病情进展隐匿,无明显临床表现,很难在早期发现而延误治疗,影响预后[12]。因此,早期发现影响PVT发生的因素,可预防PVT形成,有利于延缓肝硬化进展,提高肝硬化患者生存率。

本研究结果显示,既往有上消化道出血史是乙型肝炎肝硬化患者并发PVT的独立危险因素。这可能与乙型肝炎肝硬化患者并发上消化道出血的止血治疗有关,止血药物使用过量、应用时间过长会造成血液呈高凝状态,从而造成PVT;因此建议消化道出血患者应用止血药物要适度、适量。本研究还发现门静脉宽度增大,是肝硬化患者PVT发生的危险因素。门静脉是血栓的好发部位,门静脉内径与食管胃底静脉曲张程度呈正相关,可增加门静脉压力,引起PVT[13]。70%肝脏血液供应都来自门静脉主干,肝硬化患者由于增生结节,导致肝内阻塞,从而迫使门静脉压力升高;门静脉宽度增大,导致局部淤血,肝动脉血返流入门静脉侧支,造成肝血流量减少,增加PVT发生风险[14,15]。PLT升高是肝硬化患者合并PVT的危险因素。PLT具有收缩血管功能,当肝硬化患者出现出血时,PLT会大量聚集,向血管破裂处迁移,同时PLT聚集可以促进儿茶酚胺等血管收缩素分泌,PLT沉积并附着于血管胶原纤维,从而增加PVT形成风险。

本研究将口服健脾化湿方3个月以上归为应用中药治疗,研究结果发现中药治疗是防止PVT发生的保护因素。健脾化湿方是北京地坛医院治疗肝硬化的院内协定处方,具有良好的临床疗效。前期临床研究结果表明健脾化湿方能够促进肝硬化患者白蛋白合成、肝功能恢复以及减少并发症的发生,降低门脉压力[2,3]。本研究结果提示,随访48周时,健脾化湿方组患者PVT发生率为8.2%,对照组患者为18.5%,说明健脾化湿方能够有效降低乙型肝炎肝硬化患者1年内PVT发生率,其发挥作用的机制可能通过抑制肝纤维化进展,缓解门静脉压力,从而减少PVT形成有关。

本研究表明有上消化道出血史、PLT升高、门静脉宽度增宽、未应用中药治疗是乙型肝炎肝硬化患者并发PVT的独立危险因素。健脾化湿方能够有效降低乙型肝炎肝硬化患者1年内PVT发生风险。当然,本研究的结论尚需要前瞻性大样本的临床研究进一步证实。