银杏内酯注射液药品不良反应报告64例分析

陈小欣,陈惠,容敏婷

作者单位： 570100 海口市药品不良反应监测中心

银杏内酯注射液是临床神经科常用的活血类中药[1],具有活血化瘀、通经活络的功效,主要有效成分为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C等[2]。银杏内酯注射液可通过调节脂质代谢等途径缓解缺血再灌注损伤,保护神经功能[3],适用于缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证的治疗。笔者通过检索海口市上报国家药品不良反应监测系统数据发现,2019年前无银杏内酯注射液的药品不良反应(ADR)报告,自2019年开始有所增加,这可能与银杏内酯注射液临床应用广泛、医护人员主动上报ADR的意识增强等因素有关,但也提示其可能存在一定的不合理用药风险。本文通过对2019年1月—2021年12月海口市上报国家药品不良反应监测系统的64例疑似涉及银杏内酯注射液的ADR报告进行分析,旨在探究银杏内酯ADR的特点,为其安全、合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过国家药品不良反应监测系统(海口数据库),对2019年1月—2021年12月上报的怀疑药品为银杏内酯注射液的ADR报告进行检索,对报告内容进行逐项审核,剔除重复和关联性评价为“可能无关”“无法评价”的报告,共筛选出银杏内酯注射液ADR报告64例,以海口市药品不良反应监测中心关联性评价结果为准。

1.2 研究方法 采用回顾性研究分析方法对64例ADR报告进行分类整理和统计分析,包括ADR报告类型、性别与年龄、ADR发生时间、原患疾病及用药原因、ADR累及系统/器官及主要临床表现、ADR报告类型及转归等方面,探究其发生的原因和特点。

2 结 果

2.1 银杏内酯注射液ADR报告类型 海口市2019年前尚无银杏内酯注射液ADR报告,自2019年开始有所增加,且新的、严重报告占比较高,见表1。

2.2 ADR报告涉及患者年龄及性别分布情况 64例银杏内酯注射液ADR报告中,男性29例,女性35例,男女比例为0.8∶1;年龄≥65岁患者占70.3%,见表2。

2.3 ADR发生时间分布 64例银杏内酯注射液ADR报告中,ADR发生于用药第1天有53例(占82.8%),最早1例ADR发生在首次用药10 min内,最长1例发生在连续用药7 d时,见表3。

表3 ADR发生时间分布

2.4 ADR报告涉及患者原患疾病及用药原因 64例银杏内酯注射液ADR报告中,患者原患疾病及用药原因主要为脑梗死、高血压等(53例,占82.8%),应用银杏内酯注射液主治活血化瘀、通经活络等。超功能主治用药11例(占17.2%),其原患疾病主要为恶性肿瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、非胰岛素依赖型糖尿病、风湿性关节炎等。

2.5 ADR累及系统/器官及主要临床表现 64例ADR报告共涉及临床表现125例次,累及皮肤及其附件损害66例次(占52.8%),呼吸系统损害21例次(占16.8%),全身性损害19例次(占15.2%),神经系统损害10例次(占8.0%)、消化系统损害9例次(占7.2%)。其中新的ADR临床表现70例次(占56.0%),见表4。

表4 ADR累及系统/器官及主要临床表现

典型病例1.患者,女,97岁,因脑梗死于2020-06-27静脉滴注银杏内酯注射液6 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml,约输入15 min 20 ml后,出现咽喉异物感和呼吸困难症状。停药后,给予注射用甲泼尼龙治疗3 h后,症状逐渐有所好转。此后未再继续使用该药。

典型病例2.患者,女,47岁,因脑梗死入院治疗,于2020-09-27给予银杏内酯注射液10 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,1 h后出现头晕加重,感胸闷、心悸,伴有全身冒汗,四肢及腹部可见散在皮疹,伴有瘙痒。测血压198/102 mmHg。考虑ADR,立即给予检查心电图,异丙嗪注射液25 mg肌内注射抗过敏治疗,经治疗患者症状改善、皮疹消退。

2.6 报告类型及转归情况 64例ADR报告中,报告类型为已知一般报告29例(占45.3%),新的一般34例(占53.1%),严重报告1例(占1.6%)。64例患者在停止用药或给予干预治疗后均好转或治愈。

3 讨 论

3.1 患者因素分析 64例ADR报告中,年龄≥65岁患者占70.3%。银杏内酯注射液主要用于治疗轻、中度脑梗死经络恢复期瘀血阻络证,症见半身不遂、口舌歪斜、肢体麻木等,这类疾病多发于中老年人,随着患者年龄增加,伴随生理功能减退、药物的代谢能力下降等,机体对药物的吸收、代谢和排泄功能会出现不同程度降低,从而导致较高的ADR发生率。此外,75岁以上患者占比达37.5%,但该药的药品说明书中明确提示75岁以上老年人用药的安全性和有效性尚未确定,对该药物的反应存在个体差异。因此临床用药时应严格评估患者综合因素,遵照说明书的要求辨证用药,一旦使用,需加大对老年患者的用药监护,密切关注ADR与肝肾功能状态。

3.2 ADR发生时间分析 64例ADR报告中,银杏内酯注射液ADR发生于患者用药第1天占82.8%,发生在用药30 min内者占28.1%。有研究表明,银杏内酯注射液ADR大多数发生在静脉滴注过程中[4]。也有研究表明,ADR的发生可能与滴注速度等因素有关。因此,临床应用时,应按照说明书的要求,以不超过40～60滴/min的滴速缓慢静脉滴注,同时加强患者用药过程监测,重点关注过敏反应的发生,一旦出现过敏反应应立即停药,出现严重ADR者及时进行救治[5]。

3.3 用药原因及临床用药情况分析 银杏内酯注射液功能主治为活血化瘀,通经活络。但临床也有较多超说明书用药情况。64例银杏内酯注射液ADR报告中,银杏内酯注射液超功能主治用药11例(占17.2%),用于治疗恶性肿瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、非胰岛素依赖型糖尿病、风湿性关节炎等。《银杏叶提取物注射液临床应用中国专家共识(2019)》推荐银杏叶提取物注射液可用于眩晕、视网膜病变、糖尿病周围神经病变等疾病治疗[6]。虽然银杏内酯类是银杏叶中特有的活性成分,与银杏叶提取物注射液同属银杏叶注射制剂,两者说明书中适应证并不相同,超功能主治使用的有效性和安全性均无法确定。李从文等[7]报道显示,银杏内酯与化疗、放疗法相结合时能够提高疗效,减少ADR,增加化疗或放疗的有效性,改善机体的免疫系统,但具体的作用机制尚需进一步研究。银杏内酯注射液药品说明书中注明尚未收集到药物相互作用的相关资料,临床上有银杏内酯注射液与其他活血化瘀类药物联合使用情况,由于临床用药不规范,如中西药联合使用不正确、用法用量不正确、未辨证施治等,可能导致重复用药、用药过量等情况,从而导致ADR的发生。但也有研究表明,银杏内酯注射液联合其他药物使用可提高疗效,如通窍化栓汤联合银杏内酯注射液可有效改善急性脑梗死患者的脑血管血流动力学及凝血功能[8];丁苯酞软胶囊与银杏内酯注射液联合治疗可有效改善缺血性脑卒中患者的神经、肢体功能,且ADR少[9];银杏内酯注射液联合尼莫地平片,可改善中风后轻度认知障碍,提高临床疗效[10];银杏内酯注射液联合依达拉奉注射液及重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓可强化溶栓效果,促进神经功能恢复[11]。建议联合银杏内酯注射液时,应现用现配,不可放置过久,在药品调配后2 h内使用完毕;联合其他药物时,液体调换前必须以适量液体冲管,最好间隔一定时间输注,以减少药物间相互作用,避免ADR的发生。

3.4 临床表现及发生机制分析 64例银杏内酯注射液报告中涉及ADR主要临床表现125例次,其中70例次为新的ADR(占56.0%),累及系统/器官分别是皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、全身性损害、神经系统损害、消化系统损害,主要ADR表现为皮肤潮红、瘙痒、皮疹、发热、畏寒、头晕、舌发麻、恶心、呕吐、胸闷、心悸、气促、呼吸困难等。其中皮肤及附件损害发生率最高,占52.8%,主要表现为过敏症状。其次为呼吸系统损害(占16.8%)、全身性损害(占15.2%),神经系统损害(占8.0%)、消化系统损害(占7.2%)。银杏叶类制剂ADR可能与银杏叶提取物中残留的银杏酸有关[12],银杏酸可引起过敏反应、神经毒性等[13]。此外,中药注射液的成分复杂,所含的蛋白质、生物大分子物质、制剂中添加的辅料或提纯过程中残留的杂质,均可能刺激机体产生免疫应答反应,从而引发过敏反应[14]。本研究中64例患者出现ADR后经停药或给予对症治疗,均痊愈,未影响疾病治疗。临床应用银杏内酯注射液前,应详细了解患者对银杏类制剂的主要成分以及乙醇、甘油等辅料的过敏史,以减少因成分过敏导致的ADR,另外,银杏内酯只能单独使用,与其他药物配伍使用时易出现微粒数量增多,从而增加ADR发生率。并且该药说明书中规定的溶媒为5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液,临床使用时应按照说明书要求选择溶媒配伍。

2例典型病例在静脉滴注银杏内酯注射液后出现了胸闷、心悸和呼吸困难等ADR,该药说明书中明确提及,应在有抢救条件的医疗机构使用,且用药期间(尤其是开始30 min),应密切观察用药反应。一旦出现严重过敏反应,应立即停药,并采取相应救治措施,用药结束后应观察至少30 min,因此过敏体质者,严重心、肝、肾脏疾病患者应慎用银杏内酯注射液。

4 小 结

银杏内酯注射液是临床比较常用的活血化瘀类辅助用药,因适应证范围广、疗程长、联合用药等诸多原因,易造成滥用的情况,导致ADR的发生,损害患者的用药安全,根据上市后ADR评估结果,国家药品监督局于2022年5月发布修订银杏内酯注射液说明书的公告,要求药品上市许可持有人对新增ADR发生机制主动开展上市后的安全性研究,及时修订完善说明书。临床医师、药师根据新修订说明书的内容进行充分的获益/风险分析再给患者用药。使用前详细询问患者的过敏史,有过敏史者慎用。对中老年患者,联合用药时,应严格遵循说明书规定的适应证、禁忌证、用法用量,制定科学合理的给药方案。中药注射液作为中药的一种现代化制剂,因成分复杂、生产工艺与质量标准不完善等原因导致中药注射剂ADR发生率高,安全性有待提高。随着中药注射剂的临床应用逐渐增多,其导致的ADR也越来越受到关注,在目前中药注射剂临床研究证据不充分,说明书中“ADR”“相互作用”等项多为尚不明确的情况下,建议加强临床医生合理用药培训和临床药师的干预,加强用药中和用药后的监护,促进临床用药的安全、有效、合理。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。