维生素D联合二甲双胍治疗妊娠糖尿病的临床疗效

吴亮群,李毅,颜术光,甘师琪

作者单位： 410600 湖南省宁乡市妇幼保健计划生育服务中心(吴亮群、颜术光、甘师琪) 410005 长沙市第一医院(李毅)

妊娠糖尿病是围产期常见的一种妊娠并发症,患者糖代谢紊乱一般可在分娩后有所改善,但妊娠期高血糖会影响胎儿和母体的生命健康,导致不良母婴妊娠结局发生,且胎儿出生后胰岛素抵抗与糖耐量下降发生的概率较高[1]。已有研究证实二甲双胍及维生素D具有较好的协同降血糖作用,且未发现其对母婴有明确的不利影响。二甲双胍是一种双胍类降血糖药,既能抑制肝脏糖异生,亦能提高外周靶细胞对糖分的吞噬和利用率,使促胰岛素作用加强,提升机体对胰岛素的敏感性,改善糖耐量并实现低剂量胰岛素治疗[2-3]。维生素D亦可通过激活胰岛β细胞,促进胰岛素分泌和代谢,维持体内钙磷代谢平衡,发挥免疫调节作用。因此,针对维生素D不足的妊娠糖尿病患者,可通过补充维生素D来调节胰岛素代谢,控制血糖水平。现观察维生素D联合二甲双胍治疗妊娠糖尿病的临床疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月—2020年9月宁乡市妇幼保健计划生育服务中心收治的妊娠糖尿病患者80例,采用电脑随机法分为对照组与观察组,各40例。对照组患者年龄23～39(29.44±3.20)岁;孕周12～31(19.45±3.04)周;体质量59～91(68.58±7.33)kg。观察组患者年龄21～38(29.39±3.18)岁;孕周11～30(19.97±3.21)周;体质量58～93(68.72±7.39)kg。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者对本研究内容知晓并同意参加。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《妊娠糖尿病诊治指南》中的妊娠糖尿病诊断标准[4];(2)单胎妊娠;(3)治疗依从性良好。排除标准:(1)患有精神疾病者;(2)合并妊娠高血压者;(3)合并1型糖尿病者;(4)既往有药物过敏史者;(5)严重贫血者;(6)长期补充维生素D及钙剂者;(7)中途退出研究者。

1.3 治疗方法 2组患者均予以胰岛素等常规治疗,并予以盐酸二甲双胍缓释片(北京太洋药业股份有限公司生产)0.5～1.0 g/次,口服,1次/d。观察组患者在二甲双胍治疗基础上联合使用维生素D滴剂[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司生产]400 U/次,口服,1次/d。2组患者均持续用药至分娩。

1.4 观察指标与方法 (1)血糖指标:采用德国罗氏血糖仪测定患者治疗前及分娩前的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)水平及糖化血红蛋白(HbA1c)。(2)血清炎性因子及晚期氧化蛋白产物(AOPP)水平:采集2组患者治疗前及分娩前的清晨空腹静脉血,并经离心机及全自动生化分析仪处理后,采用酶联免疫吸附试验检测其血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及AOPP水平。(3)血管内皮功能指标:检测并比较2组患者治疗前及分娩前血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、视黄醇结合蛋白(RBP4)、内毒素跨膜信号转导的关键受体(TLR4)水平。(4)分娩方式:随访至分娩,统计2组患者分娩方式(阴道分娩、剖宫产)。(5)不良母婴结局:包括早产、羊水过多、产后出血、巨大儿、胎儿窘迫。(6)胰岛素用量。

2 结 果

2.1 血糖指标比较 治疗前,2组FBG、2 hPG水平、HbA1c比较,差异无统计学意义(P>0.05);分娩前,2组FBG、2 hPG水平及HbA1c低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组血糖指标比较

2.2 血清炎性因子及AOPP水平比较 治疗前,2组血清hs-CRP、TNF-α及AOPP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);分娩前,2组血清hs-CRP、TNF-α、AOPP水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组血清炎性因子及AOPP水平比较

2.3 血管内皮功能指标比较 治疗前,2组VCAM-1、RBP4、TLR4水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);分娩前,2组VCAM-1、RBP4、TLR4水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组血管内皮功能指标比较

2.4 分娩方式比较 观察组阴道分娩率高于对照组,剖宫产率低于对照组(χ2=4.114,P=0.043),见表4。

表4 对照组与观察组分娩方式比较 [例(%)]

2.5 不良母婴结局比较 观察组不良母婴结局总发生率低于对照组(32.50% vs. 10.00%,χ2=6.050,P=0.014),见表5。

表5 对照组与观察组不良母婴结局比较 [例(%)]

2.6 胰岛素用量比较 观察组胰岛素用量为(27.19±6.44)U/d,少于对照组的(42.22±8.71)U/d(t=8.775,P<0.001)。

3 讨 论

妊娠期高血糖属于血糖异常疾病,可能是糖尿病合并妊娠导致,也可能是妊娠糖尿病导致,前者指妊娠前已确诊患糖尿病,后者指妊娠期确诊的糖尿病。在妊娠早中期,胎儿对母体葡萄糖的需求量增加,且雌孕激素可增加母体对葡萄糖的利用率等,导致母体对葡萄糖的需求量增加;妊娠中晚期孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加,为维持正常糖代谢,妊娠期胰腺β细胞功能代偿性增加,促进胰岛素分泌,而对于胰岛素分泌受限的孕妇,妊娠期无法代偿这一生理变化而使血糖升高,导致妊娠糖尿病。据统计,我国妊娠糖尿病患病率约为15%,且近年有逐渐增高趋势[5]。此类患者的临床表现与正常糖尿病患者相似,主要表现为多饮、多食、多尿等,且妊娠期易伴有外阴瘙痒、反复假丝酵母菌感染等症状,这些症状一般可在产后随着糖代谢恢复正常而消失,但会增加2型糖尿病的发生风险。除此之外,妊娠糖尿病亦会增加高危妊娠风险,不利于母婴健康,易引起巨大儿、死胎、早产、新生儿呼吸窘迫等不良母婴结局,所以妊娠糖尿病应尽早进行规范治疗[6]。

既往针对妊娠糖尿病主要通过控制饮食及规律运动进行干预,但效果欠佳,故临床逐渐使用胰岛素或降糖药物来控制血糖,调节糖代谢。胰岛素是一种大分子蛋白质,是临床治疗糖尿病的首选药物,其主要通过皮下注射的方式给药,还可保护内源性胰岛素分泌功能。但妊娠糖尿病患者在用药期间存在低血糖发生风险,且大量使用不利于母婴健康,因此临床提倡在此基础上加用降糖药物。二甲双胍是一种常见的双胍类降糖药物,其通过口服的方式进入到妊娠糖尿病患者体内后,可减少患者肠道对葡萄糖的吸收量,改变吸收方式,提高机体对胰岛素的敏感性,从而调整患者的糖耐量;亦可通过抑制肝脏糖异生,提高机体对葡萄糖的摄取效率,快速缓解患者的高糖毒性症状,同时也可通过对胰岛的保护,维持人体长期的血糖水平[7]。相关研究表明,妊娠期应用二甲双胍的有效性与对母婴的近期安全性同胰岛素相似,且目前研究尚未发现该药导致胎儿死亡、发育畸形等不良事件发生,但若不使用该药则可能导致早产、流产,或胎儿出生低血糖等不良事件,而严重低血糖可导致新生儿大脑重度损伤,因此二甲双胍的应用具有可信性与必要性。在美国食品药品监督管理局药品分级中,二甲双胍的安全等级为B级,可见妊娠期应用二甲双胍的安全性较高。NICE或ACOG指南中均指出,二甲双胍可用于妊娠糖尿病患者的治疗。

随着临床研究的深入,有学者指出维生素D可维持机体钙磷代谢稳定并调节免疫功能,同时也可在刺激胰岛β细胞的基础上增加胰岛素分泌、参与胰岛素代谢过程,而维生素D缺乏可引起胰岛素代谢异常,降低胰岛素敏感性,同时还可影响机体炎性反应与钙吸收,并与妊娠糖尿病互为影响。因此,对妊娠糖尿病患者展开治疗的同时也需监测维生素D水平,并予以维生素D联合治疗,以降低对胰岛素代谢的影响[8]。本研究结果显示,观察组分娩前FBG、2 hPG水平及HbA1c低于对照组,进一步证实了维生素D与二甲双胍联合治疗妊娠糖尿病的疗效更佳,分析原因在于维生素D是一种新型的抗糖药物,其可通过激活胰岛素基因的转录与表达,促进胰岛素的分泌,还可通过抑制钙离子内流,调控钙离子相关蛋白酶活性,从而影响血糖代谢[9]。由此推测,维生素D缺乏可引起胰岛素代谢紊乱,进而影响妊娠糖尿病的发生发展。妊娠期间,胎儿的生长、发育较快,若母体有足够的维生素D,则有助于胎儿的骨骼生长和骨矿化,有利于胎儿的健康发育[10],若妊娠期维生素D缺乏可导致妊娠期胰岛素抵抗与代谢综合征的发生。血管内皮功能损伤是妊娠糖尿病发生及发展的核心原因,持续高血糖状态所致微炎症状态、氧化应激及血管内皮黏附是引起血管内皮功能损伤的主要原因。其中血清hs-CRP、TNF-α、AOPP及VCAM-1、TLR4、RBP4高表达均参与了妊娠糖尿病及胰岛素抵抗、炎症、氧化应激及血管内皮功能损伤等过程。其中血清AOPP是一种脂质过氧化过程中的蛋白产物,可诱发并促进多种活性自由基、炎性因子及黏附分子的释放,加剧血管内皮功能损伤[11]。血清AOPP通过与单核、巨噬细胞与糖基化终末产物等相互作用,促进细胞黏度分子的大量分泌和炎性因子的产生,加剧炎性反应与氧化应激反应,促进妊娠糖尿病的发生发展,但其具体机制尚不清楚。hs-CRP是一种反映炎性反应的灵敏标志物,可与肺炎链球菌夹膜上的C聚糖发生沉淀反应。有研究表明,hs-CRP与妊娠糖尿病的发病风险密切相关,血清hs-CRP可作为妊娠早期预测妊娠糖尿病发病风险的因子[12]。最新研究表明,TNF-α在妊娠糖尿病发生发展中起关键作用,并与胰岛素抵抗发生发展密切相关,是妊娠孕妇发生胰岛素抵抗的独立影响因素,而VCMA-1作为一种重要的糖基化蛋白,在炎性反应、血管生成与损伤等过程中起着重要作用,在炎症或氧化应激状态下,内皮细胞可通过分泌VCAM-1,引起白细胞聚集、黏附,造成血管内皮细胞损伤,诱发或加重胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌异常[13]。TLR4是一种由中性粒细胞与单核细胞分泌的细胞因子,是介导炎性反应的“闸门”,与糖尿病神经病变和微血管病变密切相关。RBP4可通过干扰骨骼肌中的胰岛素信号通路,抑制胰岛素对肝脏糖原的合成和摄取,进而间接影响脂肪代谢,导致机体代谢异常[14]。本研究结果显示,观察组分娩前血清AOPP、hs-CRP、TNF-α、VCAM-1、TLR4、RBP4水平均低于对照组,进一步表明维生素D联合二甲双胍治疗妊娠糖尿病可在下调血清炎性因子表达的基础上减轻炎症及氧化应激反应,提高血管内皮功能,对增强治疗效果、改善机体健康状态具有积极影响。

本研究结果显示,观察组胰岛素用量少于对照组,表明维生素D联合二甲双胍可提高妊娠糖尿病患者机体对胰岛素的敏感性,从而调整患者糖耐量,减少胰岛素用量。此外,观察组阴道分娩率高于对照组,剖宫产率及不良母婴妊娠结局总发生率低于对照组,表明维生素D联合二甲双胍治疗妊娠糖尿病的疗效显著,可降低剖宫产率,改善妊娠结局,与范涛等[15]的研究结论一致。但本研究存在一定局限性,如纳入样本量过少,且为单中心研究,导致研究结果可能存在偏倚,建议后续进行大样本量的多中心研究进一步验证本结论。

综上所述,维生素D联合二甲双胍治疗妊娠糖尿病的效果显著,可更有效地降低血糖,下调血清炎性因子表达,减轻炎症及氧化应激反应,提高血管内皮功能,进而改善母婴结局。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。