低分子肝素对间质性肺疾病急性加重期患者炎性因子及凝血功能的影响

王高明

间质性肺疾病急性加重期可发生于病程中的任何时期,且有较高的发病率和病死率。间质性肺疾病急性加重期类似急性肺损伤,多数组织病理学表现为弥漫性肺泡损伤。人们普遍认为间质性肺疾病急性加重期可影响所有间质性肺疾病患者,但在寻常型间质性肺炎亚型的患者中更常见。间质性肺疾病急性加重期的病因尚不完全清楚,但有明显的危险因素和触发因素,如感染等。通常间质性肺疾病急性加重期预后较差,发病6～12个月内病死率较高[1]。既往报道称间质性肺疾病急性加重期存在凝血系统及纤溶系统异常,这种异常与炎性反应和纤维化相关,并且高水平的脑钠肽及D-二聚体水平与患者病死率显著相关[2]。研究表明,间质性肺疾病有增加深静脉血栓的风险[3]。本研究观察低分子肝素对间质性肺疾病急性加重期患者炎性因子及凝血功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月—2021年6月于松滋市人民医院呼吸内科住院的间质性肺疾病急性加重期患者62例,其中男23例,女39例,采用随机数字表法分为试验组和对照组,每组31例。试验组年龄(61.10±10.07)岁,对照组年龄(62.74±10.32)岁,2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准,患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 选择标准:所有入选患者均符合间质性肺疾病急性加重期诊断标准[4-5]。排除标准:(1)肺出血、人类免疫缺陷病毒并卡氏肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎者;(2)既往有肺栓塞或者深静脉血栓者;(3)严重肝肾功能不全者;(4)对低分子肝素过敏者;(5)凝血功能异常、近期有手术或重要脏器内出血者。

1.3 治疗方法 对照组依照诊疗规范给予氧疗、抗感染、抗氧化、抗纤维化等治疗[6]。试验组在对照组基础上给予低分子肝素钙注射液(河北常山生化药业股份有限公司生产)4 100 U皮下注射,每天2次。2组均治疗7 d。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、D-二聚体、凝血酶原时间(PT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)。采用免疫比浊法检测hs-CRP及D-二聚体水平,采用酶联免疫吸附试验法检测IL-6水平;全自动血凝仪检测PT及APTT。

2 结 果

2.1 治疗前后炎性反应指标比较 治疗前,2组患者hs-CRP及IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d后,2组患者hs-CRP及IL-6水平低于治疗前,且试验组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 对照组与试验组患者治疗前后炎性反应指标比较

2.2 治疗前后凝血功能比较 治疗前,2组患者D-二聚体水平、PT及APTT比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗7 d后,2组患者D-二聚体水平低于治疗前,且试验组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01);2组患者PT及APTT与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与试验组患者治疗前后凝血功能比较

2.3 不良反应比较 试验组患者出现皮下注射部位血肿2例,未予特殊处理,随访自行吸收,不良反应总发生率为6.45%(2/31);对照组患者出现消化道反应1例,给予对症处理后好转,不良反应总发生率为3.23%(1/31)。2组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.350,P=0.554)。

3 讨 论

间质性肺疾病是一组超过200余种疾病的异质性疾病,其特征为肺实质广泛纤维化和/或炎性反应异常,急性恶化后间质性肺疾病的常见并发症是呼吸衰竭,可根据不同参数分类,包括发病时间(急性或慢性)、严重程度(轻至严重)和原因(可逆或不可逆)。不同类型间质性肺疾病流行率和发病率有很大差异。尽管被归类为罕见疾病,但最常诊断的两种间质性肺疾病是特发性肺纤维化和结节病。特发性肺纤维化为预后较差的间质性肺疾病,中位生存期为诊断后2～3年。特发性肺纤维化急性加重是特发性肺纤维化中最常见的死亡原因,逾所有住院病例的50%,占所有死亡病例的40%。特发性肺纤维化急性加重预后极差,较轻的患者住院病死率约为50%,需要重症监护病房的患者住院病死率高于90%。

研究发现,与特发性肺纤维化相比,结缔组织疾病相关的间质性肺疾病有更好的预后,特发性肺纤维化患者的中位生存期为6.5年,特发性肺纤维化患者的中位生存期为3.1年。在间质性肺疾病中,结节病预后最好。研究比较了3种不同形式的间质性肺疾病的病死率:结节病患者的5年生存率为91.6%,而结缔组织疾病相关的间质性肺疾病患者为69.7%,特发性肺纤维化患者为35%。尽管所有间质性肺疾病与急性肾衰竭相关的病死率较高,但与其他纤维化间质性肺疾病患者相比,特发性肺纤维化因急性呼吸恶化住院后1年病死率较高(87% vs. 71%)。特发性肺纤维化急性加重的中位生存期在22 d～4.2个月。间质性肺疾病急性加重期的组织病理学特征,特别是特发性肺纤维化急性加重是弥漫性肺泡损伤。弥漫性肺泡损伤在组织学上有2个后续阶段,急性/渗出期,随后是组织/增殖期,有时演变为最后的纤维化期。急性渗出期的特征是炎性反应细胞相对稀疏,沿肺泡间隔的透明膜占主导,肺泡导管内的透明膜加重。在组织/增殖阶段,透明膜通过巨噬细胞的吞噬或增生肌成纤维细胞的肉芽组织形成合并到肺泡隔中。最后,间质被疏松的黏液样成纤维组织增厚,导致肺气体交换改变,主要是扩散障碍和通气灌注(V/Q)不匹配[7]。在特发性肺纤维化中,低水平的用力肺活量、低水平的肺总量、6 min步行距离减少、肺动脉高压、低氧状态、低水平一氧化碳弥散量、呼吸困难增加和不吸烟状态均与加重期风险增加相关。然而,并不是所有病例系列都证实了这些联关性。间质性肺疾病急性加重期可由多种因素导致,如病毒感染、空气污染、误吸事件、输血、药物或手术导致纤维增生性反应加速均被认为是间质性肺疾病急性加重期的诱因。病理上,特发性肺纤维化急性加重表现为弥漫性肺泡损伤,背景为寻常的间质性肺炎改变,或较不常见的组织性肺炎。这些病理改变与所有间质性肺疾病急性加重期的病理改变相似。在急性加重死亡患者中,典型的表现为弥漫性肺泡损伤的渗出期,以透明膜的存在为标志;相反,间质性肺疾病急性加重期患者活检时组织改变,无透明膜形成。特发性肺纤维化急性加重患者支气管肺泡灌洗液标本以中性粒细胞为主,这可能反映了组织中存在弥漫性肺泡损伤。X线片上,CT胸部磨玻璃改变加重与间质性肺疾病急性加重期患者较高的病死率相关[4]。

血浆D-二聚体是交联的纤维蛋白在纤溶水解酶的水解作用下产生的可溶性纤溶降解产物,是一个特异性的纤溶过程标志物。间质性肺疾病的病情进展中伴随着炎性反应反应和血管损害。丰富的血管内皮因子是一种促凝血因素,在内皮受损后暴露于循环血液中,随之促发了凝血过程。间质性肺疾病急性加重期,D-二聚体升高表明其进展过程中凝血系统是被激活的[2]。尽管对急性加重的病理生理学了解甚少,但由于血浆纤维蛋白(原)降解产物、D-二聚体和凝血酶—抗凝血酶Ⅲ复合物水平显著升高,研究认为,特发性肺纤维化的急性加重中存在活化的血管内凝血障碍。间质性肺疾病急性加重病理与急性肺损伤相似。小血管常表现出小腔内纤维蛋白血栓,这被认为是继发于组织损伤引起的凝血级联激活。此外,一些不同的凝血系统蛋白酶,包括组织因子-Ⅶa/Ⅹa因子复合物、凝血酶和活化蛋白C,可激活蛋白酶活化受体-1和蛋白酶活化受体-2,诱导炎性反应反应。D-二聚体是交联纤维蛋白降解的最终产物,被认为是异常凝血平衡的有用标志。相关研究表明,D-二聚体增高的间质性肺疾病患者发生急性加重的风险更高,其与呼吸相关的住院率、病死率、静脉血栓发生率也相应增高[8]。相关研究报道,间质性肺疾病患者接受强的松龙单独治疗或强的松龙加抗凝治疗,这些抗凝药物包括门诊患者口服华法林和严重进行性呼吸衰竭患者再次住院时使用的低分子肝素,非抗凝组与抗凝组年龄、性别、临床情况、肺功能、血浆D-二聚体水平等基线特征无差异;非抗凝组与抗凝组的生存曲线差异有统计学意义,研究者随访期间临床恶化的主要原因是急性加重,因此,研究者还评估了急性加重患者的病死率和血浆D-二聚体水平:与非抗凝组相比,抗凝组与特发性肺纤维化急性加重相关的病死率显著降低;特发性肺纤维化急性加重期死亡患者血浆D-二聚体水平显著高于存活患者;对非抗凝组中因特发性肺纤维化加重而死亡的3例患者进行的组织学分析显示,其特征为常见的间质性肺炎和急性肺损伤,结果显示,血浆D-二聚体水平与特发性肺纤维化急性加重患者的病死率有关,而抗凝治疗对特发性肺纤维化患者的生存具有有利的影响[9]。

在异质性和多样化的肺间质性肺病的临床病程中,急性加重是一个临床显著事件,病死率高。尽管有许多研究者的努力,但急性加重的实际发病机制尚不清楚,其病死率仍居高不下。近年来,越来越多的报道表明,血浆生物标志物可能有助于预测间质性肺疾病患者的急性加重。既往有研究报道IL-6也可能是急性加重的有用预测因子。首先,IL-6被认为是炎性反应急性期的促炎细胞因子,由各种刺激产生,也是启动子特异性免疫反应。研究认为,IL-6作为一种全身促炎因子,在特发性肺纤维化发病机制的固有细胞中发挥了重要作用。除IL-6作为促炎细胞因子的作用外,IL-6与纤维化反应有关,并可通过驱动慢性炎性反应和激活TGF-β通路促进纤维化。在实验性纤维化大鼠模型中,IL-6浓度升高,并与成纤维细胞的增殖反应相关。在许多炎性反应标志物或细胞因子中,CRP和血清IL-6被认为是间质性肺疾病急性加重期的有效生物标志物,因为作为一种可溶的介质,对炎性反应、免疫反应和纤维化具有多效性作用[10]。研究表明,高浓度水平的血清IL-6是预测间质性肺疾病患者急性加重和不良预后的有效标志物[11]。研究表明,低分子肝素是一种常用的抗凝剂,由于其生物利用度高,半衰期较长,出血风险较低,被广泛应用于临床。在肺损伤中,凝血系统活化和炎性反应组成的正反馈起着重要作用。低分子肝素可通过与抗凝血酶Ⅲ结合,主要抑制凝血因子Ⅹa发挥抗凝作用,而对凝血酶的作用较小,可从转录水平抑制单核细胞合成组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂,起到抗凝作用,还可通过抑制炎性反应、抑制炎性反应细胞的活动及肺内中性粒细胞的聚集,起到减轻炎性反应的效果,还可减轻氧化应激反应,达到抗氧化作用[12]。既往低分子肝素被应用于多种疾病,包括慢性阻塞性肺疾病急性加重期、新型新型冠状病毒肺炎急性呼吸窘迫综合征等,被证实具有抗凝、抗炎、抗氧化等作用,发挥临床疗效,但应用于间质性肺疾病急性加重期中尚未见报道。

本研究表明,低分子肝素在间质性肺疾病急性加重期患者中可降低hs-CRP、IL-6及D-二聚体水平,减轻炎性反应,改善其高凝状态,而对凝血功能影响不大。虽然能改善这些临床指标,但对患者的纤维化状态、氧合状况、远期生存率的影响,因病例数量较少及观察时限太短,需进一步观察。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。