利奈唑胺和万古霉素治疗化脓性脊柱炎的疗效、安全与经济性比较

胥甜甜,吕燕妮,张秀莹,涂颖秋,胡恋琪,赖福崇,漆启华

(南昌大学第一附属医院 1.药学部; 2.骨科,江西 南昌 330006)

脊柱感染是指病原菌引起的可累及椎体、椎间盘、椎管等部位的感染性疾病,根据病因的不同可分为非特异性感染(如细菌引起的化脓性感染)和特异性感染(如结核分枝杆菌)等。化脓性脊柱炎包括椎骨骨髓炎、椎间盘炎和硬膜外脓肿,好发于腰椎,其次是胸椎、颈椎、骶骨,发生率为每年0.4/10万～2.0/10万[1],主要临床症状为持续背痛或颈部疼痛、发热等,甚至有些患者出现神经相关症状。化脓性脊柱炎的早期临床表现通常是非特异性的,容易误诊或漏诊,而且感染可以通过多种方式在局部播散,如从椎体或椎间盘进入椎管的感染可能导致硬膜外脓肿甚至细菌性脑膜炎,椎体和椎间盘的破坏可能导致脊柱不稳定和塌陷。随着椎体的塌陷,受感染的骨或肉芽组织可能向后进入椎管,造成神经压迫或血管闭塞,容易导致灾难性后果。这给临床的诊断和治疗带来极大的挑战,因此选用对病原微生物敏感的抗菌药物治疗非常关键[2],但临床病原菌培养阳性率低,根据流行病学和临床评估可能感染源和病原菌后依靠经验性用药显得至关重要。《桑福德抗微生物治疗指南》2021版[3]建议,化脓性脊柱炎经验性治疗首选万古霉素联合第三代头孢菌素(头孢他啶、头孢曲松)或左氧氟沙星,万古霉素多年来一直是治疗化脓性脊柱炎的首选药物。然而随着万古霉素在临床的广泛应用,特别是应用于骨感染治疗中发现,万古霉素对骨组织的渗透性不佳,且临床常报道其肾毒性、白细胞下降等不良反应,引起了临床的关注。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析该院2019年1月—2022年12月骨科收治的使用万古霉素或利奈唑胺治疗的化脓性脊柱炎患者120例病历资料。纳入标准:(1)患者临床资料记录完整;(2)使用万古霉素或利奈唑胺的患者;(3)确诊为化脓性脊柱炎。排除标准:(1)患者临床病史资料记载不详;(2)随访失败患者;(3)合并其他感染者。见图1。

图1 化脓性脊柱炎患者纳入研究流程图

1.2 化脓性脊柱炎的诊断标准[8](1)有腰背部疼痛、发热、神经症状等化脓性脊柱炎相关临床表现;(2)影像学提示有椎体破坏、椎间隙破坏及软组织肿胀或脓肿形成等;(3)红细胞沉降率(ESR)>20 mm/h,C反应蛋白(CRP)>10 mg/L;(4)穿刺液或术中留取标本分离出病原菌或血培养2次阳性;(5)组织病理学提示化脓性炎症。根据以上诊断标准,具备临床表现,加上病原学或病理学证据者,可明确诊断。

1.3 研究方法 所有患者确诊为化脓性脊柱炎后,于治疗前送检血或组织标本进行细菌培养。利奈唑胺组给予利奈唑胺葡萄糖注射液(江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H20184068,规格:300 mL/600 mg)联合第三代头孢或左氧氟沙星治疗,600 mg,q12h。万古霉素组给予万古霉素[VIANEX S.A.(PLANT C),药品批准文号H20140174,规格500 mg/瓶]联合第三代头孢或左氧氟沙星治疗,1 000 mg/次,q12h。建立标准化的数据收集模板,对患者的基本信息、住院信息、手术信息等进行收集,包括患者的年龄、性别、手术资料、病原学培养结果、影像学资料、实验室检查结果(感染指标、血生化、血常规)等。

1.4 疗效判定标准 通过对患者各项实验室检查结果、临床症状等评定患者的临床疗效。临床体征和症状完全消失,实验室指标正常,且培养结果转阴定义为痊愈;临床症状改善明显,实验室指标结果接近正常,但未达到正常水平为有效;临床症状及实验室检测各项指标未改善,甚至加重,则为无效,总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。观察指标:(1)治疗前后通过白细胞计数(WBC)、ESR、CRP水平评估临床疗效;(2)采用视觉模拟量表(VAS)评分比较两组患者治疗前后的疼痛评分,总分为10分,得分越高表示疼痛越剧烈;(3)采用Oswestry功能障碍指数问卷表(ODI)评估比较两组患者治疗前后腰椎功能评分,分值为0～29分,分越高表示腰椎功能恢复效果越好[9];(4)详细并准确记录患者治疗期间发生的药物不良反应、治疗时间和治疗所需费用。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 将患者分为万古霉素组(71例)和利奈唑胺组(49例)。万古霉素组中女性34例,男性37例,年龄13～96岁,平均(61.80±2.10)岁,36例行病损清除术。利奈唑胺组中女性27例,男性22例,年龄14～81岁,平均(60.38±1.87)岁,27例行病损清除术。涂片有革兰阳性球菌病例34例,其中使用利奈唑胺13例,使用万古霉素21例。两组患者的年龄、性别等资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。细菌培养结果:所有患者在抗菌药物使用前均送血培养,行穿刺活检术及病损清除术患者均送组织或脓液培养。其中利奈唑胺组标本来源分布情况:12例脓、1例血,其中8例检出金黄色葡萄球菌,1例检出粪肠球菌,4例检出表皮葡萄球菌;万古霉素组标本来源分布情况:17例脓、4例血,其中16例检出金黄色葡萄球菌,5例检出表皮葡萄球菌;以上病原菌对万古霉素、利奈唑胺均敏感。

表1 120例化脓性脊柱炎患者基本资料

2.2 两组患者治疗前后炎性指标比较 两组患者入院时炎性指标WBC、中性粒细胞百分比(N%)、CRP、ESR水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者治疗后WBC、N%、CRP水平较入院时均有下降,差异均有统计学意义(均P<0.05),提示治疗后改善明显。但治疗后万古霉素组与利奈唑胺组比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表2,提示利奈唑胺组疗效与万古霉素组降低患者炎性指标效果相当。

表2 两组患者治疗前后炎性指标变化比较

2.3 两组治疗效果比较 VAS评分的分数越高疼痛程度越严重,ODI分数越高功能障碍越严重。结果显示,两组患者的用药疗效比较,两者VAS评分和ODI评分均有明显下降,差异均有统计学意义(均P<0.05)。但万古霉素组与利奈唑胺组两组间比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表3。

表3 两组患者VAS评分和ODI评分比较

利奈唑胺组治疗有效率为97.96%,万古霉素组为97.18%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。万古霉素组治疗时间(26.83±1.82)d,利奈唑胺组治疗时间(24.47±1.94)d,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗有效率比较

2.4 典型病例 患者A:男性,29岁,腰痛1周伴双下肢疼痛5 d入院,血培养阴性,经验性使用利奈唑胺(600 mg,q12h,静脉滴注)抗感染治疗一周后,行“后路椎管内脓肿切开引流+L2～S2椎管扩大减压神经根减压+椎板回植术”,术中取标本送培养提示MRSA,继续使用利奈唑胺抗感染治疗,3周后患者疼痛明显缓解,炎性指标改善明显,见图2。患者B:男性,12岁,因腰背疼痛10 d、间断发热入院,用药前送血培养阴性,使用万古霉素(1 g,q12h,静脉滴注)抗感染治疗,5 d后行“脊柱感染病灶穿刺活检术”,术中取标本送培养提示MRSA,3周后患者疼痛明显缓解,无发热,炎性指标下降,见图3。两例患者术后6个月复查均提示病情稳定。

注:a、b为术前腰椎X线正侧位片;c为术前CT示骨质未见明显破坏;d为术前MRI示L2～S2椎管内外、椎旁及左侧L5～S1竖脊肌内多发环形强化病灶,并软组织肿胀;e、f为术后半年腰椎正侧位片;g为术后半年MRI示椎管内外软组织占位消失,周围软组织轻度肿胀。

注:a、b为术前腰椎X线正侧位片;c为术前CT示L3椎体下终板、L4椎体上终板骨破坏;d为术前MRI示L3、L4椎体内异常强化及左侧腰大肌肿胀、强化;e为术后半年MRI示病灶治愈,无水肿信号。

2.5 不良反应发生率比较 万古霉素组患者有4例出现用药后不良反应,分别为白细胞低、红人综合征、药疹、肾功能异常各1例;利奈唑胺组患者出现白细胞低、血小板减少各1例,两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.147,P=0.701)。

2.6 两组患者医疗费用比较 万古霉素组患者治疗费用为(11 860±807.6)元,高于利奈唑胺组患者治疗费用[(1 452±115.5)元],两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。

3 讨论

化脓性脊柱炎是一种严重的骨感染,且病原菌培养阳性率低。一旦临床确诊,需要在送病原学培养后立即开始抗菌药物的经验性治疗[10],同时可根据所在医院细菌耐药情况选择合适的药物。从流行病学角度分析,引起化脓性脊柱炎的致病菌包括金黄色葡萄球菌(40%～50%)、革兰阴性杆菌(7%～33%,主要为肠杆菌目细菌)、凝固酶阴性葡萄球菌(5%～16%)、链球菌和肠球菌(5%～20%)等[11]。该院患者化脓性脊柱炎病原菌分离率约为25%,分离病原菌中革兰阳性球菌最为常见,且以金黄色葡萄球菌为多数。由于细菌生物膜的存在及难以在骨组织中达到最佳抗菌药物浓度,所以在选择骨与关节感染抗菌药物时,需要选择具有良好骨渗透性和具有抗生物膜活性的抗菌药物进行积极的治疗,结合指南及各文献推荐,覆盖常见阳性菌感染的抗感染药物以万古霉素为主。但万古霉素在骨组织渗透性不佳及其不良反应,在骨科临床的使用存在一定争议。

安全性方面,两组不良反应的发生率比较,差异无统计学意义。临床使用中,万古霉素常见的不良反应有过敏性反应、耳毒性、肾毒性、血液系统反应等,如果滴速过快可引起红人综合征等,偶尔会出现药物热、腹痛与多系统损伤症状[17]。利奈唑胺临床常见报道的不良反应有WBC减少、红细胞减少、血小板减少等骨髓抑制作用,高乳酸血症等[18]。本文研究结果显示,两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义,研究[19]显示,治疗颅内感染、感染性心内膜炎等,万古霉素与利奈唑胺两种药物的不良反应差异也无统计学意义。

经济性方面,利奈唑胺进入集采后,价格便宜。于淑颖等[20]对国产与原研利奈唑胺进行了体外抗菌活性比较,结果显示二者对常见革兰阳性球菌最低抑菌浓度无差异。杨凯等[21]通过体外药动学(PK)/药效学(PD)研究得出,国产利奈唑胺(恒捷)与原研利奈唑胺(斯沃)对常见革兰阳性菌具有相似的体外PK/PD特征及杀菌效应。利奈唑胺抗感染药物的治疗成本低于万古霉素(P<0.05)。

化脓性脊柱炎容易发生在糖尿病、长期使用糖皮质激素、恶性肿瘤、营养不良及免疫力低下等人群[22],该类患者经济负担较重,利奈唑胺的低治疗成本对该类患者具有重要的临床意义。对于肾功能不全的患者无需调整利奈唑胺给药剂量,方便临床使用。利奈唑胺有口服制剂,利于序贯治疗。综上所述,对于化脓性脊柱炎的治疗,万古霉素与利奈唑胺均有较好的临床治疗效果与相对较高的安全性,但利奈唑胺的经济性明显优于万古霉素。提示临床,利奈唑胺可作为化脓性脊柱炎较理想的治疗方案。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。