基于CiteSpace的SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的可视化分析

张 君，卢健棋，潘朝锌，李倩宇，温志浩

(1广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530200；2广西中医药大学第一附属医院心血管内科，国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，广西 南宁 530023)

心力衰竭(heart failure，HF)患者在临床上较为多见。心血管疾病的发病率近年来仍持续升高，目前我国心血管疾病患者人数达3.3亿，其中HF患者有890万，且HF患者平均年龄呈上升趋势；城乡居民总死亡因素的首位是心血管疾病，乡村发病率约为46.7%，城市发病率约为43.8%，心血管疾病给居民和社会带来的经济负担越来越严重[1]。美国心脏协会2020年更新的心脏病和脑卒中数据报告显示，2012—2030年HF的患病率将增加46%。美国成年人(>20岁)HF患者数为620万[2]。近十几年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)等药物的出现，开启了HF治疗的一个新时代，其中SGLT2抑制剂在DAPA-HF[3]、EMPEROR-Reduced[4]等研究中提示能显著降低HF死亡率、住院率，保护肾脏等。第一种SGLT2抑制剂达格列净自2012年11月在欧洲上市起，由于其降糖作用外潜在的心血管获益作用，引起学者们的广泛关注。CiteSpace软件是一个可视化分析软件，由陈超美教授运用Java语言开发，能以可视化的方式，将数据用图表表达，更直观地呈现某领域发展规律和研究热点，是目前绘制知识图谱最为流行的工具之一[5]。为更准确把握SGLT2抑制剂治疗HF研究的前沿动态及发展趋势，本研究运用CiteSpace V软件对目前关于SGLT2抑制剂治疗HF研究的现状与热点进行分析。

1 材料与方法

1.1 材料

在Web of Science数据库核心合集中，以(“Heart Failure” OR “Cardiac Failure” OR “Myocardial Failure” OR “Heart Decompensation”)AND (“sodium glucose cotransporter 2 inhibit*” OR “SGLT2 inhibit*” OR “sodium glucose transporter 2 inhibit*” OR “canagliflozin” OR “gliflozin*” OR “dapagliflozin” OR “ertugliflozin” OR “empagliflozin” OR “ipragliflozin” OR “tofogliflozin” OR “luseogliflozin”)为检索式，检索时限为Web of Science数据库从1997年建库至检索日期2021年7月3日，文献类型为article、review，语种类型为English，排除news item、meeting abstract以及letter等文献类型。共导出1 051条记录。

1.2 方法

文献保存为文本格式，命名为download_**.txt，导入CiteSpace V软件，分别选择作者、所在机构、国家、关键词作为节点类型，参数设置为：时间切片为1年，节点阈值选择Top 50，连线强度选择Cosine，剪切方式选择修剪切片网络和最小生成树算法。

2 结果

2.1 发文量及其变化趋势

该领域发文量趋势图用Microsoft Excel工作表制作(图1)。Web of Science数据库自建库以来收录的关于SGLT2抑制剂治疗HF研究的英文文章最早发表于2012年，2012年至2015年发文量趋势平稳，且数量相对较少，可见当时SGLT2抑制剂治疗HF并未受到广泛关注。2016年以来该领域发表的文献数量开始增长，从40篇增长到2020年的351篇。

SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HF：心力衰竭。

2.2 研究国家或地区及机构的分布

运用CiteSpace V软件绘制SGLT2抑制剂治疗HF研究相关发文国家或地区共现图谱(图2)，共得到72个节点、204条连线，排名前10位的国家或地区见表1。美国、英格兰、加拿大在该领域的发文数量排名前3，美国对SGLT2抑制剂在HF治疗中的影响研究更为突出，发文471篇。中心性反映节点在整个网络中的“媒介”作用，中心性越高表明该节点在知识图谱的网络结构中扮演的角色越重要。运用相同的方法绘制相关机构的共现图谱(图3)，并提取排名前10的机构(表2)，发文数量排名前3位的机构分别是多伦多大学(加拿大)、哈佛大学医学院(美国)、布列根和妇女医院(美国)；美国参与该领域研究的机构较多。机构之间有合作关系，多为本国国内机构之间的合作。排名前10位的机构中6所为高校、4所为医院或医疗机构，高校是研究SGLT2抑制剂治疗HF的主要机构。

表1 有关SGLT2抑制剂治疗HF研究的发文量排名前10的国家或地区

表2 有关SGLT2抑制剂治疗HF研究的发文数量前10的机构

节点分别代表一个国家或地区，节点间的连线代表存在合作，节点的大小与发文量成正比，连线的粗细表示合作的强弱，节点越大表明发文量越大；颜色代表年份，如右下角颜色从上到下为2012—2021年。SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HF：心力衰竭。

节点分别代表机构，节点间的连线代表存在合作关系，节点的大小与发文量成正比，连线的粗细表示合作的强弱；颜色代表年份，如右下角颜色从上到下为2012—2021年。SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HF：心力衰竭。

2.3 发文作者分布情况

对相关发文作者进行合作网络分析，共生成节点347个、连线380条，排名前10位的作者发文量均在30篇以上(表3)，发文量排名第1的作者SILVIO E INZUCCHI来自美国耶鲁大学医学院内分泌科，在该领域发文量为55篇。发文量排名第2的是来自加拿大多伦多大学圣米迦勒医院李嘉诚知识研究所心脏外科的SUBODH VERMA，目前在该领域共发表51篇文章。排名第3的DARREN K MCGUIRE已发表45篇文章。美国学者之间合作关系相对密切，其他国家的学者相对比较分散，相互之间合作较少(图4)。VLADO PERKOVIC发文量为21篇，该作者中心性(0.48)排名第1，中心性是判定网络中节点重要性的指标，是节点重要性的量化[6]。

表3 SGLT2抑制剂治疗HF相关发文量前10的作者情况

节点分别代表作者，作者间的合作关系体现为节点间的连线，节点大小与发文量成正比，连线的粗细表示合作的强弱；颜色代表年份，如右下角颜色从上到下为2012—2021年。

2.4 SGLT2抑制剂治疗HF的研究热点

2.4.1 关键词聚类 关键词聚类是在该领域的关键词网络中，将联系强度较大的关键词聚集在一起，形成概念相对独立的关键词类团，便于直观看出该领域的研究主题[7]。为发现SGLT2抑制剂在治疗HF领域中的主要研究内容，本研究对纳入文献的关键词进行聚类分析。关键词能反映文献的核心内容，是对文章主题的高度概括和总结。所以某一领域的研究热点可通过分析关键词出现的频数来判断[8-9]。本研究对该领域相关文献进行关键词聚类分析后，共得到节点178个、连线371条，其网络密度为0.023 6，形成聚类11个，分别为：#0死亡率、#1糖尿病、#2慢性肾病、#3未用药患者、#4二甲双胍、#5二肽基肽酶-4抑制剂、#6心房颤动、#7心肌梗死、#8酮体代谢、#9弗雷明汉心脏研究、#10利尿剂(图5)。糖尿病、心血管疾病及慢性肾病在SGLT2抑制剂中的获益及其作用机制为该领域主要的研究热点。

颜色代表年份，如右下角颜色从上到下为2012—2021年。SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HF：心力衰竭。

2.4.2 关键词突现 将该领域的关键词进行突显词分析，可以确定SGLT2抑制剂在治疗HF领域研究前沿的演变过程[10]。分析得出突显词25个，能够反映出该领域研究热点的演变。该研究领域的演变可分为两个阶段，第一阶段为2012—2015年，第二阶段为2016年至今，研究重心由血糖控制逐渐转移到心血管疾病以及肾病方向(图1，表4)。

3 讨论

2021年美国糖尿病协会发布的《糖尿病医学诊断标准》[11]、2020年加拿大心血管学会和加拿大心力衰竭学会联合更新的《CCS/CHFS心力衰竭指南》[12]、2020版《中国2型糖尿病防治指南》[13]均明确指出2型糖尿病患者若合并HF、动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾病应尽早使用SGLT2抑制剂治疗。2021年欧洲心脏病学会线上会议公布的《ESC心力衰竭指南》强调，射血分数降低HF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者不管有没有糖尿病，都应该尽早使用SGLT2抑制剂治疗。本研究采用CiteSpace V联合Microsoft Excel工作表分析Web of Science核心数据库中有关SGLT2抑制剂治疗HF研究的相关文献1 051篇，以期展现相关研究的国家、机构、学者分布以及研究热点的发展概况。截至2021年7月3日，共72个国家在Web of Science数据库核心合集发表了有关SGLT2抑制剂治疗HF研究的成果，其中美国发文量为471篇，是SGLT2抑制剂治疗HF研究的主要国家。我国发文量排名第8，国内该领域发文量较多的机构为：天津中医药大学、重庆医科大学附属第二医院。与其他国家合作较少，今后应加强与其他国家的学术交流。

通过可视化分析该领域关键词、聚类热点，发现在SGLT2抑制剂治疗HF领域的主要研究疾病为糖尿病、慢性肾病、心血管疾病。有荷兰学者提出[14]，由于心肾功能出现紊乱而不能进行代偿，互为因果，会造成恶性循环，最后出现心肾功能均受损，由此能够看出糖尿病、心血管疾病及肾脏病三者关系十分密切，SGLT2抑制剂刚开始是以新型口服降糖药的身份问世，而至今成为HF治疗的基线用药，该类药物与上述三类疾病之间的联系仍值得进一步探索。在分析本研究纳入的文献关键词中发现“Heart Failure”出现的频次最高(共598次)，目前SGLT2抑制剂在心血管疾病中的研究大多集中在HF上[15-16]，尤其是HFrEF。有学者[17]认为SGLT2抑制剂在射血分数保留HF中也有获益，甚至能降低心律失常风险[18]。一项研究[19]通过美国食品药品监督管理局药物不良反应系统数据库，分析SGLT2抑制剂对房颤的防治作用，得出SGLT2抑制剂较其他类型降糖药物能降低房颤风险的结论。LI等[20]的一项研究中也提示SGLT2抑制剂显著减少2型糖尿病患者房颤或房扑发生。由此可推断射血分数中间值HF患者或其他心血管疾病患者是否能在SGLT2抑制剂中获益仍值得探索。在关键词突现中可以分析出该领域研究重心由血糖控制逐渐转移到心血管疾病以及肾病方向，DEWAN等[21]在一项关于达格列净改善HF合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者预后的临床研究结果中显示，SGLT2抑制剂在合并COPD的HF患者治疗中或许存在巨大潜力。这项研究或许能进一步拓展SGLT2抑制剂的适应证，且为SGLT2抑制剂治疗合并COPD的HF患者提供新的证据，未来SGLT2抑制剂在心肾疾病外的其他疾病领域如肺系疾病的应用也将备受关注。

SGLT2抑制剂的心脏保护作用引发了各国学者的广泛关注，并为HF的治疗开辟了新的时代。具备多重功效是目前该类药物的特点，不仅能够改善糖尿病患者预后、降低HF患者死亡率、减少糖尿病患者肾脏终点事件的发生，而且通过优化血容量具备一定的降压等作用。此类药物具有广阔的临床应用前景及研究价值，但还存在应用时间较短、经验不足、涉及多科室协作等应用难点。来自美国的STARR等[22]报告了一项研究，共有3 730名HF患者分别接受SGLT2抑制剂及安慰剂治疗，结果显示治疗组的心血管死亡或住院的风险均低于安慰剂组。JOSHI等[23]描述了SGLT2抑制剂治疗HF的作用机制，如优化容量管理、改善心肌能量代谢、延缓心脏重构。SCHNELL等[24]研究提出，SGLT2抑制剂总体安全性较好，与对照组相比，低血糖、血容量不足等事件发生率未见明显上升；泌尿系及生殖器感染、酮症酸中毒等发生率低，且可以预防和控制；SGLT2抑制剂的长期应用不易引起电解质紊乱，可有效预防和延缓慢性肾脏病进展。但这类药物是否有潜在的长期不良反应还需要进一步研究探索。PACKER等[25]在一项研究中证实，恩格列净能够独立于ARNI发挥强大的心肾保护作用。这一研究与SOLOMON等[26]发表的关于达格列净与ARNI联用治疗HF可获得独立临床获益的结果相佐证。这两项研究均表明，在与ARNI联用时，不管是恩格列净还是达格列净，都能在不增加不良事件发生率的情况下，进一步降低HFrEF患者的死亡率。但目前尚不清楚其他治疗HF的药物与SGLT2抑制剂联合使用时是否将提供有益的协同效果。

本研究通过分析SGLT2抑制剂治疗HF相关研究的发文数量、研究作者、研究机构以及关键词，探究SGLT2抑制剂治疗HF的发展情况、研究热点及研究前沿，为后期研究及临床提供参考和借鉴。本研究发现关于SGLT2抑制剂在HF合并COPD、心律失常、房颤、慢性肾脏病等治疗中的作用也有很多研究在展开，该类药物有望得到更多的治疗价值。但本研究存在一定的局限性，文献纳入有限，文献排除为手工排除，存在主观因素的影响，因而存在一定的偏倚，仍需进一步探索。