开放楔形胫骨高位截骨骨移植物的研究进展△

于成双，马剑雄，卢斌，马信龙

（天津市天津医院骨科研究所，天津 300050）

开放楔形胫骨高位截骨术（open-wedge high tibial osteotomy,OWHTO）不侵犯胫腓关节，潜在地减少了神经血管并发症，并可更容易地转为全膝关节置换术，成为治疗相对年轻患者伴有内翻畸形的内侧单间室膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis,KOA）的可靠选择［1］。然而，OWHTO 在截骨部位形成开口间隙，尽管有足够稳定的内固定，但仍存在骨不连、塌陷和失去矫正的风险［2，3］。因此，各种骨空隙移植物已被用作骨移植材料，以提高骨愈合和初始的机械稳定性［4］。由于每种骨替代物都有其独特的优点和缺点，在各种骨空隙填充物的使用一直都存在争议［5，6］。本文将介绍在OWHTO 中各种可用的骨移植物的研究进展。

1 自体骨移植

自体骨移植物具有骨诱导、骨传导和成骨特性，可以更快、更完整地融入宿主骨［7］。由于这些特点，自体骨移植物是治疗一系列骨科和运动医学病理学的黄金标准，它也是OWHTO 后未愈合的抢救程序的首选治疗方法［7，8］。

自体骨移植在OWHTO 中主要使用三皮质髂骨移植，Ulucakoy 等［9］应用OWHTO 治疗25 例KOA 患者，其中13 例使用髂骨移植物，12 例未使用移植物，术后6 周截骨区愈合率为24%，3 个月愈合率为96%，1 年内所有截骨区均愈合。其中在有植骨的截骨术中，6 例在6 周时观察到愈合，其余7 例在3 个月时观察到愈合，而未植骨的患者在6 周时未见愈合。同样，Fucentese 等［10］报道OWHTO 治疗40 例KOA 患者，自体髂嵴移植物组15 例，无骨间隙填充组25 例。自体髂嵴移植物组在3 个月和12 个月截骨间隙分别愈合40.1%和91.5%，无骨间隙填充组为10.8%和59.1%。这两项研究均指出自体髂嵴移植物能够显着增加OWHTO 后截骨间隙的愈合，缩短间隙愈合时间。

然而，自体骨移植的最大缺点是可用的数量有限和供体部位的发病率，在髂嵴移植物的研究中报告主要供体部位的并发症发生率为2.4%～6.2%，因此需要寻找替代供体部位［11，12］。最近，从胫骨近端采集松质骨受到欢迎。Kim 等［13］比较51 例患者同时接受了从胫骨近端和髂前嵴的骨采集量，结果显示从胫骨近端获得的松质骨的平均重量为33.2 g，从髂前嵴获得的平均重量为27.4 g。4 例胫骨近端患者和7 例髂前嵴患者持续疼痛长达90 d，仅11.8%的髂前嵴患者报告了主要并发症。该研究指出从胫骨近端采集的骨量要高于髂前嵴，并且疼痛更少。因此，从胫骨近端获取松质骨是一种可接受的替代髂前嵴自体植骨的方法。相信在可预见的未来，对于大多数骨不连而言，自体骨仍然是金标准。

2 同种异体骨移植

由于自体骨移植可能会导致与取骨相关的并发症以及移植数量的限制［11，12］，同种异体骨移植具有供体部位没有发病率、材料的无限使用以及各种形状和尺寸的机械支持的可用性的优点［6］。因此同种异体骨移植可能是OWHTO 手术中替代自体骨移植作为间隙填充物的一种很好的选择。

吴疆等［14］在20 例患者胫骨内侧截骨间隙植入同种异体股骨头骨块，20 例患者均顺利手术，无严重并发症。术后平均随访（14.6±5.8）个月。VAS 评分从术前的（2.5±1.8）分降至末次随访时的（0.6±1.2）分，术后所有患者截骨处均达到骨性愈合。胫股角由术前（192.6±3.8）°显著矫正至末次随访时（173.6±2.4）°，平均矫正度（10.0±4.3）°。Haghpanah 等［15］发现OWHTO 治疗的46 例KOA 患者，分别使用同种异体移植物和自体髂嵴移植物作为空隙填充物，两组的矫正量、复发、并发症发生率、无症状时间、影像学愈合和膝关节评分相似，两组均未出现不愈合或延迟愈合。这两项同种异体骨移植应用已经证明了良好的临床效果，而且其疗效和安全性与自体髂嵴移植物相当。

此外，通过对OWHTO 期间使用同种异体骨移植进行生物力学研究分析发现在术中铰链骨折的情况下，带有同种异体骨移植的OWHTO 能承受更高的应力峰值，有利于更大间隙的矫正［16］。同种异体骨移植能为OWHTO 提供更高的机械强度，还可使截骨的内侧和外侧皮质的僵硬程度更接近［17］。这表明当同种异体骨移植填充间隙时，膝关节可能具有更高的稳定性和机械强度，这对鼓励早期完全负重的术后康复计划具有重要意义。

同种异体骨通常通过冷冻干燥工艺和真空包装进行保存。然而，同种异体骨的机械性能减弱和在灭菌及储存过程中去除活的成骨细胞是同种异体移植物的缺点，这些过程会影响同种异体移植物的骨愈合能力，并导致成骨和骨诱导功能的丧失［18］。当前制备异体骨时有研究者制成复合同种异体骨，加速骨生长。Kim 等［19］将19 例患者使用与自体骨髓混合的同种异体骨，17 例患者仅使用同种异体骨。结果显示两组术后结果无统计学差异。在术后6 周和3 个月混合移植组的截骨充盈率和最内侧1/4 区的骨传导率均高于单纯移植组。上述研究表明在OWHTO 后将同种异体骨与自体骨髓混合是有益的。

3 骨替代材料

如前所述，天然骨移植物的严重短缺和满足人口老龄化需求的供应机会很小，引发了骨替代材料市场的蓬勃发展［20］。骨替代材料避免了自体移植和同种异体移植的并发症，可以很容易地长期储存，并且可以以精确的形态和尺寸生产。它们大多是以钙或磷酸盐为基础的材料，在临床上大量应用［21］。常见的骨替代材料有羟基磷灰石（hydroxyapatite,HA）、β-磷酸三钙（β-tricalcium phosphates, β-TCP）和双相磷酸钙（biphasic calcium phosphate,BCP）等。

3.1 羟基磷灰石

HA 是生物活性陶瓷，是骨的主要矿物质，具有良好的骨传导性和生物相容性，几乎不会引起异物反应。Lee 等［22］通过121 例患者中，同种异体组87例，HA 组34 例2 年内随访发现，同种异体组的吸收率为59.6%，HA 组吸收率为22.6%。成熟骨组织平均面积比为30.4%，残余HA 平均面积比为4.2%。该研究说明HA 吸收较差，但植骨区仍有较多的新生骨形成。

最近开发的纳米羟基磷灰石（nanohydroxyapatite,NHA）可以提高再吸收率。Drogo 等［23］将26 例OWHTO 患者随机分为截骨间隙仅填充异体骨的纯移植组和异体骨中添加NHA 的NHA 组，正常骨密度为（110.2±11.7） Hu。纯移植组五年平均密度为（296.8±81.8）Hu，而NHA 组为（202.2±45.1）Hu，显示出与正常骨更相似的密度和截骨内的骨均匀性。上述研究已经表明，在OWHTO 中添加NHA 促进和加速了移植物的骨愈合。

3.2 β-磷酸三钙

β-TCP 是目前应用最广泛、效果最好的人工骨移植替代物之一。它具有骨传导和骨诱导作用，这些特性与其细胞介导的再吸收结合在一起，可以实现完全的骨缺损再生［24］。

Lee 等［25］将接受OWHTO 治疗KOA 的54 例患者随机分为两组，分别采用β-TCP 颗粒和冻干异体骨填补缺损，在术后6 个月和12 个月观察到的最高骨愈合程度为4 级，两组各时间点骨愈合进展例数差异无统计学意义。WOMAC 和疼痛VAS 评分也显示两组之间没有差异。在OWHTO 后的12 个月期间，两组均未观察到并发症。此研究发现β-TCP 颗粒与同种异体移植物的骨愈合进展相似，β-TCP 颗粒可用作骨替代物。此外，还开发了一种具有更高孔隙率的新型颗粒β-TCP。Jeon 等［26］将54 例接受OWHTO锁定钢板固定的患者中27 例患者使用高孔β-TCP 颗粒，27 例年龄和性别匹配的患者使用同种异体骨。在所有患者中，术后12 个月观察到的最高骨愈合程度为4 级。随着术后时间的推移，高孔β-TCP 颗粒的骨愈合进展线性增加，与松质异体骨片相比具有统计学意义（P=0.014）。β-TCP 组中检测到截骨边缘硬化的患者减少66.7%，同种异体移植组患者减少25.9%。该研究说明高度多孔的β-TCP 颗粒在使用锁定板填充OWHTO 期间产生的开口间隙方面具有优势，术后12 个月放射学骨愈合进展更快，并且在截骨边缘放射学硬化症的发生率更低。

3.3 双相磷酸钙

BCP 由β-TCP 和HA 的紧密混合物组成，能够与宿主骨形成强烈的直接结合［27］。Putnis 等［28］在15例患者中应用具有70%和20%孔隙率两个不同密度区域的BCP 楔形物，所有患者都有良好的临床评分，4 年时未报告并发症，骨愈合合并巩固，且未丢失矫正，但不透射线的BCP 移植物仍然高度可见。上述研究表明使用BCP 临床效果良好，但较高密度的BCP 移植物溶解率低。这可能会影响未来膝关节置换的性能，因此应谨慎使用。

4 组织工程骨

20 世纪80 年代提出了组织工程骨的概念，它包括种子细胞、支架、生长因子三要素。它利用体外细胞培养技术将种子细胞扩增并和支持细胞附着、迁移和增殖的可降解支架培养构建有生命活力的组织，植入体内修复缺损［29］。

4.1 支架

支架作为种子细胞及细胞活性因子粘附、生长分化的载体，在组织工程骨的构建中起着重要的作用［30］。Dou 等［31］制备了含有重组骨形态发生蛋白-2（recombinant bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2）生长因子的羧甲基壳聚糖微球和载有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的羟基磷灰石胶原复合支架，复合支架中的rhBMP-2 和VEGF 成功实现了双因子的顺序释放，有利于骨再生。可以发现，该支架具有良好的性能，具有作为组织工程骨的潜力。此外，随着3D 打印技术的发展，3D 打印技术非常适合设计具有良好的孔结构和较高的机械强度的陶瓷支架结构［32］。

4.2 种子细胞

种子细胞是骨组织工程技术的核心，通过组织工程方法用于组织和器官复制的不同类型的细胞称为种子细胞［33］。间充质干细胞是目前认为相对理想的种子细胞，Yang 等［34］将人脐带血间充质基质细胞（human umbilical cord blood-derived mesenchymal stromal cell,hUCB-MSC）和透明质酸水凝胶复合物以及自体骨髓抽吸浓缩物（bone marrow aspirate concentrate, BMAC）分别植入接受OWHTO 患者软骨缺损处，两种治疗在疼痛缓解、功能评分和生活质量方面都提供了相似、可靠的结果。然而，hUCB-MSC 移植对关节软骨再生的效果要优于BMAC。

4.3 生长因子

生长因子在组织工程中扮演着一个非常重要的角色，主要促进种子细胞增殖、分化。生长因子包括胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子和转化生长因子等。其中，已知只有属于转化生长因子超家族的骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）可以运行新成骨的所有过程，已经批准用于临床实验［35］。

BMPs 是众所周知的骨诱导分子，是异位骨诱导所必需且足够的，是修复大型原位骨缺损的强效药物［36］。BMP-2、BMP-6 和BMP-7 是常用的骨诱导BMP，但已证明BMP-6 在体外促进成骨细胞分化和诱导体内骨形成方面似乎优于BMP-2 和BMP-7［37，38］。Chiari 等［39］将rhBMP-6/自体凝血（autologous blood coagulum,ABC）和安慰剂（含有赋形剂的ABC）用于胫骨楔形缺损处。结果显示，在植入后14 周，20 例患者的血液中均未检测到抗rhBMP-6 抗体。在9 周和14 周的随访中，骨密度增加值分别为（47.8±24.1）和（22.2±12.3）mg/cm3，（89.7±29.1）和（53.6±21.9）mg/cm3，上述研究表明使用rhBMP-6/ABC 可加速接受OWHTO 的患者的骨愈合。

5 小 结

目前对于大多数骨不连，自体移植骨仍然是金标准。然而，自体骨材料一直存在很多短缺，为了补充自体骨，在OWHTO 治疗中广泛使用同种异体骨，但它们存在疾病传播的潜在风险，也难以在骨愈合过程中持续发挥作用。正因为如此，骨替代材料的发展引起了人们的极大关注和研究，但是孔隙率、降解率没有得到很好的解决。此外，近年来通过组织工程技术进行骨缺损修复取得一定效果，但应用于临床还有很长的道路要走。因此，在选择骨移植物材料时，仍要根据特定的临床情况进行使用。