糖尿病足溃疡患者血清TGF-β1、25(OH)维生素D及维生素B12水平与病情严重性及愈合率的相关性

童利伟,侯雨,夏娟,曾燕丽,李其英,胡晓红,刘孝桢

(1.自贡市第四人民医院内分泌科,四川 自贡 643000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院健康管理中心,四川 成都 610072;3.四川卫生康复职业学院临床医技学院,四川 自贡 643000)

糖尿病足是糖尿病后期常见的慢性并发症,目前认为主要病因之一为远端多发性神经病变,其中糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers,DFU)是较为严重的临床表现之一,致残率极高,有较高的截肢风险[1]。寻找与DFU病情及预后相关的血清标志物,对于简化DFU诊断、监测和评价治疗效果具有重要意义。转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGFβ1)是一种具有多重生物学活性的细胞因子,可调控细胞增殖、分化和凋亡,与炎症、创伤等诸多生理学过程有关。既往研究[2]发现,TGFβ1可介导损伤糖尿病周围神经细胞,与DFU的关系引起了研究者的广泛关注。25(OH)维生素D[25(OH)D]是机体重要的生物代谢因子,参与胰岛素抵抗以及炎症、氧化损伤等过程[3]。维生素B12(VitB12)是与神经功能有关的重要物质,缺乏时可引起机体代谢紊乱,并通过多种途径影响神经系统功能[4]。本研究旨在探讨DFU患者血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12与病情严重程度及愈合率的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2022年10月自贡市第四人民医院160例DFU患者为DFU组,同期50例单纯2型糖尿病患者为T2DM组,同期50名健康体检者作为NC组。DFU组中,男性88例,女性72例;年龄(60.25±11.73)岁;病程 (10.19±2.03)个月。T2DM组中,男性29例,女性21例;年龄 (59.09±9.45)岁。NC组中,男性28例,女性22例;年龄 (59.42±8.79)岁。本研究经医院伦理委员会批准,各组对象性别、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。DFU组再按照Wagner标准[5]分为1级(n=21)、2级(n=38)、3级(n=32)、4级(n=43)、5级(n=26)5个亚组。

纳入标准:(1)符合T2DM诊断标准[6](T2DM组、DFU组);(2)知晓本研究并自愿配合相关检查、随访者。排除标准:(1)合并糖尿病急性并发症者;(2)合并严重的肝肾功能异常、免疫系统疾病、恶性肿瘤者;(3)其他原因所致足溃疡者;(4)临床资料不完整者;(5)NC组糖耐量异常者。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 所有受试者均采集空腹外周静脉血,采用西门子ADVIA CENTAUR XP发光免疫分析仪测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG),计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5;酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1、[25(OH)D]、VitB12水平。

1.2.2 观察指标 (1)临床生化指标:FPG、HbAlc、TG、HOMA-IR水平;(2)血清学指标:TGF-β1、25(OH)D、VitB12水平;(3)血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12水平与Wagner分级的相关性;(4)血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12对DFU愈合率的影响。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 T2DM组、DFU组及NC组临床生化指标比较

各组对象FPG、HbAlc、TG、HOMA-IR水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);且T2DM组及DFU组FPG、HbAlc、TG、HOMA-IR均高于NC组(P<0.05),DFU组HbAlc、TG、HOMA-IR高于T2DM组(P<0.05)。见表1。

表1 T2DM组、DFU组及NC组临床生化指标比较

2.2 T2DM组、DFU组及NC组血清指标比较

各组对象血清TGFβ1、25(OH)D、VitB12水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),且NC组、T2DM组、DFU组血清TGFβ1水平依次升高(P<0.05),25(OH)D、VitB12水平均依次降低(P<0.05)。见表2。

表2 T2DM组、DFU组及NC组血清指标比较

2.3 DFU不同亚组患者血清血清学指标比较

DFU不同亚组患者血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),且1级、2级、3级、4级、5级组血清TGF-β1水平依次升高(P<0.05),25(OH)D、VitB12水平均依次降低(P<0.05)。见表3。

表3 DFU不同亚组患者血清血清学指标比较比较

2.4 血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12与Wagner分级的相关性

相关性分析显示,血清TGF-β1水平与Wagner分级正相关(P<0.05),血清25(OH)D、VitB12水平与Wagner分级负相关(P<0.05)。见表4。

表4 血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12与Wagner分级的相关性

2.5 血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12对DFU愈合率的影响

回归分析显示,血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12为影响DFU愈合率的独立因素(P<0.05)。见表5。

表5 血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12对DFU愈合率的影响

3 讨论

血清学指标检测可作为糖尿病足简单快捷诊断、病情评估和预后判断的方法,为临床治疗方案的制定和调整提供帮助。

既往研究[7]发现,TGF-β1介导糖尿病周围神经细胞损伤过程。本研究结果显示,DFU组血清TGF-β1水平高于T2DM组和NC组(P<0.05),且Wagner 1级、2级、3级、4级、5级血清TGFβ1水平依次升高(P<0.05),提示TGF-β1可能与DFU的发生和病情严重程度有关。既往研究[8]显示,糖尿病足患者创面肉芽组织TGF-β1上调,且水平升高与创面愈合过程有关。TGF-β1具有创面趋化作用,组织出现损伤时,TGF-β1大量激活,吸引中性粒细胞、成纤维细胞、单核细胞、T淋巴细胞等,参与溃疡愈合过程,同时TGF-β1还可导致胶原代谢紊乱,引起纤维化[9]。

25(OH)D是维生素D在体内的主要存在形式,血清中25(OH)D水平可反映体内维生素D营养状况,同时也与维生素D缺乏相关症状密切相关[10]。近年研究[11]发现,维生素D对维持胰岛功能具有重要作用,可调节胰岛素分泌,影响炎症和免疫调节过程。本研究结果显示,T2DM组、DFU组血清25(OH)D水平均低于NC组(P<0.05),且DFU组低于T2DM组(P<0.05),提示25(OH)D缺乏可能与T2DM、DFU的发病有关。进一步分析,DFU不同Wagner分级患者血清25(OH)D水平差异有统计学意义(P<0.05),且相关性分析也显示,血清25(OH)D水平与Wagner分级负相关(P<0.05),与既往研究[12]一致,提示血清25(OH)D水平与DFU病情严重程度相关。

VitB12是维持神经系统功能不可或缺的维生素,参与神经细胞组成轴突的结构蛋白的合成过程,并通过调节神经髓鞘中脂蛋白的合成而维持髓鞘神经纤维完整[13]。研究[14]发现,VitB12缺乏可致外周神经髓鞘受损,进而引起神经病变,且对于VitB12缺乏的T2DM患者,尽早补充VitB12可有助于延缓神经病变进展。本研究结果显示,T2DM组、DFU组血清VitB12水平均低于NC组(P<0.05),DFU组低于T2DM组(P<0.05),且DFU患者血清VitB12水平在DFU患者不同Wagner分级中差异有统计学意义(P<0.05),提示VitB12缺乏与DFU的发病及病情严重程度有关。

回归分析结果显示,血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12均为影响DFU愈合率的独立因素(P<0.05)。在创面愈合过程中,TGFβ1表达增加,肉芽和新生血管生成增加,且创面抗张程度随着TGF-β1表达的上调而增强,进而影响伤口收缩及肉芽形成过程。25(OH)D可通过抑制炎症因子表达,对抗炎症因子诱导的细胞凋亡基因蛋白的作用,进而控制感染,25(OH)D缺乏可影响吞噬细胞的吞噬作用,损伤免疫功能,进而加剧感染,影响DFU愈合[15]。影响DFU创面愈合的关键因素是修复不足,另有研究[16]显示,补充VitB12后,DFU患者临床症状和体征显著改善,且愈合率提高,与本研究一致,提升VitB12可影响DFU愈合,原因可能是VitB12可与甲基结合形成甲钴胺素,刺激许旺氏细胞蛋白的分泌进而促进髓鞘恢复;同时,VitB12通过调节三大代谢修复神经脱髓鞘,清除氧自由基,改善微循环,可加速DFU愈合。

综上,DFU患者血清TGF-β1、25(OH)D、VitB12表达与病情严重程度有关,且为影响愈合结局的独立因素,临床治疗过程中还需对上述指标进行调控和监测,以延缓DFU病情发展,促进愈合进程。