血清人附睾蛋白和癌抗原 125联合预测上皮性卵巢癌术后复发的价值分析

牟姗,范凌晔,刘洁曦,王欢,毛熙光

(1.西南医科大学临床医学院;2.西南医科大学附属医院妇产科,四川 泸州 646000)

卵巢癌(ovarian cancer,OC)是常见的妇科肿瘤,高居妇科恶性肿瘤致死率首位[1]。其中最常见的病理类型为上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC),约占OC的90%。由于缺乏典型的临床症状,使得卵巢癌早期诊断仍较困难,80%以上病例确诊时已为晚期,5年生存率仅为 29%～35%,且约70%的患者出现术后复发[2-3],因此早期判别复发风险具有重要的临床意义。CA125广泛用于EOC的疗效评估和复发监测[4-5],但特异性较差,亦可在其他良性疾病(如盆腔炎等)中异常表达[6],因此需与更具临床意义的标志物联合监测。具有较高特异性的血清生物标志物HE4,被认为是较具有前景的新工具[7-9]。但关于CA125和HE4联合预测EOC复发的相关性研究较缺乏,预测术后复发的临床价值仍不明确,并且OC不同病理亚型的标志物表达水平存在较大差异,因此得出的结论尚不统一。本研究拟探讨减灭术前后不同时间点HE4联合CA125对于早期预测EOC复发的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月至2022年7月西南医科大学临床医学院收治的术后病检证实为EOC的患者作为研究对象,纳入标准:(1)接受了理想的肿瘤细胞减灭术,术后最大残留病灶<1 cm;(2)术后病检证实为EOC;(3)术后接受了以铂类为主的联合化疗;(4)术后进行规律随访,随访终点为因本病死亡或出现复发、截止至随访期;(5)完成术后18个月随访,且具有完整随访资料。排除标准:(1)合并其他系统的恶性肿瘤;(2)合并其他可能影响血清CA125和HE4数值的疾病;(3)病情未完全控制的患者;(4)失访或中途放弃治疗。

参考2012年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)[10]制定的复发标准,共纳入患者50例,分为复发组(22例)及非复发组(28例),所有复发患者均被证实有明确的影像学改变。

1.2 方法

于手术前、术后1个月、术后3个月、术后6个月,采集患者空腹肘静脉血3 mL,以3 000 r/min离心10 min后将血清分离,使用日本东曹公司AIA2000电化学发光仪及试剂(罗氏e601型)测定血清CA125,采用瑞士罗氏公司Cobas 601电化学发光仪测定血清HE4。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组EOC患者临床与病理资料比较

两组患者的年龄、月经状况、病理学类型、病灶累及单侧或双侧、淋巴结转移情况、手术类型比较,差异均无统计学意义(P>0.05);复发组国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期Ⅲ-Ⅳ期占比高于非复发组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床病理资料比较

2.2 两组各时间点HE4、CA125水平、CA125/HE4水平比较

术前,复发组HE4、CA125水平均高于非复发组(P<0.05),CA125/HE4比值无统计学差异(P<0.05)。术后3个月,复发组HE4水平低于非复发组,CA125/HE4比值高于非复发组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组HE4、CA125在术后时间点均呈逐渐下降趋势(P<0.05)。见表2及图1。

表2 两组不同时间点HE4、CA125水平、CA125/HE4水平比较[M(P25,P75)]

2.3 入组EOC患者复发的影响因素

将入组患者是否复发作为因变量,将表1、表2中差异有统计学意义的指标作为自变量代入单因素Logistic回归模型分析。分析得出,FIGO分期、术前HE4、CA125水平可能是EOC复发的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 入组EOC患者复发影响因素分析

绘制术前HE4、CA125预测疾病复发的ROC曲线,AUC分别为0.964,95%CI(0.908～1.000);0.849,95%CI(0.742～0.956),二者比较差异无统计学意义(P>0.05)。术前HE4、CA125预测疾病复发的最佳截断值为254.62 pmol/L、330.85 U/mL,敏感度(86.4%vs.72.7%),特异度(100%vs.85.7%)。二者联合预测复发的AUC为 0.981,敏感度90.9%,特异度100%。见图2。

3 讨论

CA125是一种糖蛋白,在OC患者疗效评估和复发监测等方面具有重要的临床价值[11]。尽管CA125常用作EOC复发监测的指标,但仍具有一定的局限性[12]。CA125的表达增加可出现在除卵巢癌外的非妇科恶性肿瘤和各种良性疾病,如子宫内膜异位症、盆腔炎等[13]。因此需将CA125与更具有临床意义的标志物进行联合检测。HE4最初发现于附睾远端上皮,尽管其在人体组织中分布广泛,但仅在病理组织中过度表达[14-15],不受月经期间激素波动的影响[16]。Innao等[17]等研究发现HE4可预测卵巢癌复发,可能比CA125临床预测价值更高。

本研究结果显示,除FIGO分期外,术前HE4、CA125水平均可能是EOC复发的危险因素(P<0.05),结论与Ay等[18]研究相符,二者处于高水平者可能面临较高的复发风险[19-21]。本研究还显示,进HE4在预测疾病复发的敏感度、特异度、AUC等方面均优于CA125,与既往研究[22]基本一致。当二者联合预测疾病复发时效果显著优于单独应用任一血清标志物[23-25]。另外,除术后3个月的HE4水平外,其余时间点HE4、CA125水平均为复发组高于非复发组(P>0.05),表明HE4、CA125水平变化与疾病进展密切相关[26],术后3个月HE4水平可能与疾病复发相关(P<0.05)。Steffensen等[27]在88例EOC患者治疗后随访中发现,在随访的前6个月,CA125的升高不是一个显著的预后因素,但HE4可能是疾病复发的敏感标志物,HE4可弥补CA125的不足,但CA125无法补充HE4的预后价值。本研究发现,CA125/HE4比值仅在术后3个月时间点差异具有统计学意义(P<0.05),其余时间点均无统计学意义(P>0.05)。进一步的回归分析提示术后3个月CA125/HE4比值也并非EOC复发的独立危险因素。CA125的表达易受炎症、慢性肝病、肾病等影响,若入组患者在随访过程中合并上述疾病却并未被诊断,则CA125/HE4比值波动较大,进而影响检测结果的准确性。本研究还发现术后3个月时间点是一个重要的节点,尽管组间差异无统计学意义,但可能是由于样本量较小所致,后续需进行大样本量的多中心研究以进一步验证。

综上,术前及术后短期HE4、 CA125对EOC术后复发具有一定的预测价值。患者血清HE4和CA125水平变化与EOC的发生发展密切相关。