聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防肺癌化疗后白细胞减少及其对疾病疗效的影响*

郭珈汛，陈 佳

(南通大学附属肿瘤医院，江苏省南通市肿瘤医院肿瘤内科，南通 226361)

肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，对身体健康和社会经济及医疗带来严重负担[1]。随着医学的进步，目前采用多种治疗相联合的综合治疗手段，但是化学疗法仍然是肺癌治疗的主要手段。在日常实践中，化疗诱发的中性粒细胞减少症增加了可能威胁生命的感染和发热性中性粒细胞减少症的风险，且通常会导致剂量降低至最佳药物水平以下或延迟随后的化疗周期[2-3]。

粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)可以刺激骨髓造血细胞加速中性粒细胞的产生，强化成熟中性粒细胞的功能，减轻中性粒细胞减少症及其并发症[4]，已被用于减少由细胞毒性引起的骨髓抑制发生率的化疗。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是通过聚乙二醇PEG(PEGylated)与重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)耦联形成，它的血浆半衰期增加，持续时间更长，允许单次给药[5]。研究[6-7]表明，PEG-rhG-CSF 的给药可增加白细胞计数并减少中性粒细胞减少的持续时间、住院时间和感染的风险。且单剂量PEG-rhG-CSF 治疗无明显不良反应，符合多剂量rhG-CSF 治疗的安全标准[7]。此外，PEGrhG-CSF 于2002 年被美国权威机构批准，并被广泛接受为防治粒细胞减少症的标准疗法[8]。本研究以肺癌患者为研究对象，在化疗后预防使用PEG-rhGCSF，了解其对骨髓抑制、中性粒细胞减少症发生率以及疾病预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月—2021 年5 月南通大学附属肿瘤医院收治的采用含铂双药方案化疗，且第1 个疗程结束后出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少的肺癌患者49 例，其中男40 例，女9 例；年龄47～82岁，平均(66.1±8.2)岁；临床分期Ⅲ期7 例，Ⅳ期42例。根据患者意愿使用药物将其分为观察组(22 例)和对照组(27例)。纳入标准：(1)经手术病理确诊为非小细胞肺癌；(2)临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；(3)年龄＞18 岁；(4)入组前中性粒细胞计数≥2×109/L，WBC 计数≥4×109/L，PLT≥100×109/L；(5)肝、肾功能正常；(6)无严重心肺功能障碍。排除标准：(1)合并难以控制的感染；(2)任何骨髓异常增生及其他造血功能异常；(3)有严重影响患者完成临床观察的伴随疾病；(4)妊娠或哺乳期；(5)肝、肾功能不全。本研究得到南通大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准(2019-079)。

1.2 治疗方法 化疗药物和剂量参照指南[9]规定，选择以培美曲塞或紫杉类联合铂类为主的化疗方案。每个周期化疗之前完善血常规、生化和心电图等检查。

对照组化疗后每周至少复查血常规2 次，一旦出现Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少即用rhG-CSF(齐鲁制药，0318007 H101)150 μg/d，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少用rhGCSF 300 μg/d；待白细胞计数≥10.0×109/L 或2 次≥8.0×109/L 即停止注射rhG-CSF。观察组化疗用药结束后48 h 皮下注射3 mg(体质量≤60 kg)或6 mg(体质量＞60 kg) PEG-rhG-CSF(石药集团百克生物制药股份有限公司，S20110014)；如疾病控制良好，则按照当前化疗方案用药满6 个周期；如疾病进展，则停用当前治疗方案。

1.3 观察指标 (1)观察两组Ⅰ～Ⅳ度白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率。(2)观察两组近期疗效。根据实体瘤疗效评估(the response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1 标准[18]，分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable desease,SD)、疾病进展(progressive disease,PD)。总有效率/%=(CR+PR)/总人数，疾病控制率/%=(PR+SD)/总人数。(3)观察两组与生存的关系，无进展生存期(progression free survival,PFS)临床上是指患者从随机化到因任何原因死亡的时间。患者随访截止时间为2021 年5 月。对照组及观察组中位PFS 分别为5.0 个月和9.5 个月。

1.4 统计学方法 所有统计分析均采用SPSS 26.0软件实现。根据获得的患者的基线资料进行分析统计，采用描述性统计方法描述患者的基线特征，描述性数据用mean±SD 表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 生存分析法评价PEG-rhG-CSF 对患者PFS 的影响。使用Cox 比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。组间比较以双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线特征比较 观察组和对照组患者在年龄、分期、病理类型方面差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者基线特征比较

2.2 两组骨髓抑制及中性粒细胞减少情况比较两组在化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，观察组骨髓抑制总发生率及中性粒细胞减少发生率均低于对照组(χ2=10.767、4.056,P=0.001、0.045)，见表2。

表2 两组患者骨髓抑制及中性粒细胞减少情况比较(n,%)

2.3 两组近期疗效比较 观察组的疾病总有效率和疾病控制率均高于对照组(χ2=8.607、8.468,P=0.003、0.002)，见表3。

表3 两组患者近期疗效比较(n,%)

2.4 两组生存分析比较 进一步分析rhG-CSF 及PEG-rhG-CSF 与生存的关系，结果显示观察组相较于对照组有明显PFS 获益(P＜0.05)，见图1。在多因素分析中，患者发生中性粒细胞减少及预防性应用PEG-rhG-CSF 被确定为PFS 的显著独立影响因子(均P＜0.05)，见表4。

图1 两组患者生存曲线图

表4 PFS 的单因素和多因素分析

3 讨论

根据中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南，在肺癌患者的化疗方案中，含铂双药化疗方案在肺癌治疗中应用广泛，带来良好的生存获益[9]，然而，同时也出现了一系列化疗剂量限制性毒性，其中骨髓抑制是限制化疗的瓶颈，且是影响患者化疗进程的重要因素。Ⅳ度粒细胞缺乏可使机体免疫功能严重下降，更易发生细菌或病毒感染，其感染速度极快，在2～3 d 内可以发生严重感染，病情严峻且死亡率高[8,10-12]。

rhG-CSF 是防治肿瘤化疗导致骨髓抑制的有效药物，但常规rhG-CSF 为短效升白药物，一般患者需每日注射。而通过利用聚乙二醇与基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子具有长效性，其降低了血浆清除率，延长了半衰期[13]。由中性粒细胞受体介导清除(与年龄、性别、肝肾功能无关)，随着中性粒细胞计数的升高，血浆浓度会明显下降，此现象称为“自我调节”作用[8]，提高了PEG-rhG-CSF 的使用安全性，缩短患者来院时间，减少给药次数，降低了化疗导致的感染风险，也在一定程度上提高了患者用药的依从性。在临床应用中，PEG-rhG-CSF 只需在化疗结束后48 h 内单次注射1 次，使用方便且减少了反复注射给患者带来的痛苦[14]。

临床研究[15]表明，单次注射PEG-rhG-CSF 后可升高中性粒细胞绝对值，且疗效优于传统rhG-CSF，药物作用持续时间更长。临床荟萃分析[16]结果表明，对发热性中性粒细胞减少或缺乏症患者，在应用广谱抗生素的基础上加用PEG-rhG-CSF 可以缩短Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的持续时间、抗生素的应用时间以及住院时间，在一定程度上减少发热性中性粒细胞减少症相关不良事件的发生，如机体免疫力差导致的继发感染等问题。另一项研究[10]比较了接受阿霉素和多西他赛治疗的乳腺癌患者单次固定剂量(6 mg)PEG-rhG-CSF 与每日注射rhG-CSF，发现PEG-rhG-CSF 在治疗发热性中性粒细胞减少症方面缩短了Ⅳ级中性粒细胞减少症的持续时间和中性粒细胞最低点的深度。本研究主要通过回顾患者在本院的病例资料，无法观察到患者化疗结束后院外骨髓状况，故可能存在因无法详尽捕捉患者院外血常规结果而出现的与真实结果存在稍许偏差的情况。本研究中化疗后使用PEG-rhG-CSF 者骨髓抑制总发生率显著低于rhG-CSF 组，且粒细胞减少的发生率较低，只有1 例患者发生了Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制和中性粒细胞减少。

一项关于接受同步放化疗的肺癌患者是否预防性应用PEG-rhG-CSF 的研究[17]结果显示，同步放化疗足量完成率预防组明显高于对照组，预防组放化疗剂量减量和治疗时间延迟发生率均明显低于对照组。在其他癌种治疗过程中，PEG-rhG-CSF 联合mFOLFIRINOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康+氟尿嘧啶)联合治疗显著延长了胰腺癌患者的PFS，这与PEG-rhG-CSF 使中性粒细胞减少事件的发生率降低、化疗剂量减少率降低以及中性粒细胞减少事件导致的化疗延迟比例减少密不可分[18]。因此，在PEG-rhG-CSF 的保驾护航下，患者得以顺利按时完成化疗疗程，保证疗效，在一定程度上改善了预后。本研究结果也证实了这一点，患者近期疗效获益显著，疾病控制率、PFS 均高于对照组。在多因素分析中，PEG-rhG-CSF 的应用以及骨髓抑制的发生与否也成为疾病预后的独立影响因素。但此研究样本量小，存在一定局限性，需要大样本研究进一步证实。另一方面，影响患者疗效因素较多，如疾病分期、化疗相关其他不良反应以及患者的经济状况等，PEGrhG-CSF 并非疗效的唯一独立影响因子。

综上所述，PEG-rhG-CSF 可降低肺癌患者化疗后WBC 降低的可能以及WBC 降低的程度，保证化疗的顺利进行，一定程度上提高疗效，改善预后。