大豆苷元通过雌激素样作用防治骨质疏松症的机制研究现状Δ

叶盛航，张煜薇，孟晓伟，陈丽华，朱卫丰，管咏梅 （江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，南昌 330004）

骨质疏松症是一种因骨量低下和骨微结构受到破坏，导致骨脆性增加的一种全身性骨病，发病率和致残率均较高。骨质疏松症患者易发生骨折，这对患者的生活质量造成了严重影响。深入研究骨质疏松症的治疗机制对于改善患者的生活质量、缓解其疼痛感以及提高临床治疗效率非常重要。目前，骨质疏松症的致病机制尚未完全阐明，但一般认为该病与雌激素缺乏、衰老、药物作用等有关；而其发病机制主要与生理性骨吸收增加、骨形成减少、激素失衡等有关[1]。雌激素替代疗法已被证实是治疗骨质疏松症的有效方法。然而，许多雌激素类药物在治疗的同时也存在副作用大、适应性差以及依赖性强等问题。基础研究和临床研究均证实，大豆苷元可以通过发挥雌激素样作用，与雌激素受体结合，预防和治疗骨质疏松症[2—3]。本文对大豆苷元通过雌激素样作用防治骨质疏松症的相关研究进行了综述，以期阐明大豆苷元的作用机制，为治疗骨质疏松症提供新的思路。

1 促进成骨细胞形成和分化

成骨细胞是一种骨形成细胞，主要负责在骨组织中合成和沉积新的骨基质，进而促进骨的生长和修复。Wnt信号通路能够促进间充质干细胞朝着成骨细胞系发展，同时抑制其朝软骨细胞系和脂肪细胞系分化，并且还有抑制成骨细胞凋亡的作用[4]。Wnt信号通路紊乱或受到抑制会造成骨形成速度减慢、骨矿化减少、骨重塑失衡、骨组织丢失。这种紊乱的Wnt信号通路也时常发生在骨质疏松症进程中。

β-连锁蛋白（β-catenin）、T细胞因子/淋巴增强因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）和糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）是Wnt信号通路中的关键分子，也是防治骨质疏松症的重要靶点。程丛丛等[5]证实，β-catenin在Wnt信号通路中起正向调节作用，β-catenin活性增加可以促进骨细胞的增殖和分化，进而对骨形成起到积极的促进作用。研究证实，TCF/LEF能够调控Wnt响应基因的表达，促进细胞增殖和发育，维持干细胞自我更新，且TCF/LEF对Wnt信号通路起负向调节作用[6—7]。吴娟等[8]证实，GSK-3β可以通过将β-catenin标记为废弃物，促使其被下游蛋白复合体降解，从而调节Wnt目标基因的表达，对Wnt信号通路起负向调节作用。大豆苷元可以通过促进骨细胞中β-catenin的核转运，提高细胞核内β-catenin的水平[9—10]；同时，还可以降低GSK-3β的活性，抑制其对β-catenin降解作用，使β-catenin在细胞内积累[11]。此外，大豆苷元发挥雌激素样作用还涉及激活Wnt信号通路下游MYC、CCND1基因转录，抑制Dickkopf相关蛋白1、分泌型卷曲相关蛋白1/2等因子的表达，进而促进成骨细胞的增殖、分化，抑制骨质疏松症的发生和进展[12—13]。上述研究表明，大豆苷元可以通过激活Wnt信号通路来模拟雌激素样作用，从而促进成骨细胞形成和分化，提高骨密度和改善骨组织健康，以达到预防和治疗骨质疏松症的作用（图1）。

图1 大豆苷元通过雌激素样作用防治骨质疏松症的作用机制

2 抑制破骨细胞分化

破骨细胞是一种主要的骨吸收细胞，其主要功能是通过溶解骨组织中的无机盐和蛋白质基质，参与骨组织的吸收和降解。据报道，破骨细胞可以通过分泌溶骨细胞因子和酶（如基质金属蛋白酶9和组织蛋白酶K），攻击并分解骨基质，使骨组织中的钙和其他矿物质释放出来，导致骨质断裂、疏松，骨密度和骨强度降低，引发骨质疏松症[14]。

RANKL、骨保护素（osteoprotegerin，OPG）和M-CSF作为破骨细胞的主要调控因子，是防治骨质疏松症的重要靶点。王想福等[15]研究发现，RANKL能够与破骨细胞表面的核因子κB受体激活蛋白（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，进而刺激破骨细胞分化、活化和成熟，同时抑制破骨细胞凋亡。虞凡[16]研究发现，RANKL活性过度增加，可导致破骨细胞活性增强，骨吸收加速，进而促使骨质疏松发生。OPG可以结合RANKL，从而阻断RANKL与其受体RANK结合，达到延缓破骨细胞分化、抑制过度骨吸收的作用[17]。申萌萌等[18]研究发现，过量的M-CSF可以促进巨噬细胞增加；而过量的巨噬细胞可分泌过量的破骨细胞因子和细胞因子，从而加速破骨细胞的分化，促进骨吸收[19]。

周爱萍[20]研究发现，当雌激素水平降低时，骨吸收增强，骨形成减少，骨密度下降，RANKL/OPG比例增加，促进了骨质疏松的发生。大豆苷元可以通过降低RANKL/OPG比例来模拟雌激素样作用，抑制破骨细胞的分化和活性，从而对抗雌激素缺乏引起的骨质疏松症[21—22]。此外，大豆苷元还可以抑制M-CSF的产生，减少巨噬细胞的生成，降低巨噬细胞的活性，抑制破骨细胞的形成和活化，从而减缓骨吸收，预防骨质疏松[23]。上述研究表明，大豆苷元可以通过降低RANKL/OPG比例，下调M-CSF的表达来模拟雌激素样作用，从而抑制破骨细胞的分化，减缓骨吸收，预防骨质疏松症（图1）。

3 抗氧化和调节免疫

据报道，抗氧化剂有助于中和自由基，减轻氧化应激，从而保护骨骼健康，对预防和减缓骨质疏松症有一定的积极效应[24]。赵瑾凯等[25]报道，多酚类化合物，特别是黄酮类化合物，具有类似雌激素的作用，具有较强的抗氧化活性，可以中和自由基，减轻氧化应激对骨骼组织的损伤，促进骨形成，抑制骨吸收。大豆苷元属于黄酮类化合物异黄酮的一种，具有较强的抗氧化活性，其不仅有助于保护骨组织免受氧化损伤、促进骨细胞的正常功能和新陈代谢，还可以中和自由基等有害物质，减少其对骨骼的不利影响[26]。

骨骼与免疫系统之间的关系密切。早在1972年就有学者发现，经抗原刺激的免疫细胞可以产生破骨细胞激活因子，这种破骨细胞激活因子可刺激破骨细胞生成，使其功能大大增强，导致骨骼失钙、骨质疏松、骨质破坏[27]。IL-1、IL-6和TNF-α是免疫因子中的炎症因子。研究表明，大鼠去势所引起的雌激素缺乏，可导致其外周单核细胞和骨髓干细胞等细胞合成分泌IL-1、IL-6和TNF-α的能力增强[28]。IL-1和TNF-α是目前已知的最强的骨吸收促进因子，其可以通过促进始祖破骨细胞增殖与分化从而增加破骨细胞的数量，并促进破骨细胞成熟。IL-1和TNF-α还能诱导成骨细胞产生IL-6，IL-6不仅能促进早期破骨细胞生成，而且还能刺激正常破骨细胞形成吸收陷窝，从而增强破骨细胞的吸收活性[29]。大豆苷元可以抑制人成骨肉瘤MG-63细胞分泌IL-6，从而抑制破骨细胞分化、成熟，起到抑制骨质疏松的作用[30]。由此可见，大豆苷元可以通过抗氧化和调节免疫，辅助治疗骨质疏松症（图1）。

4 剂量效应

现有研究证实，在治疗骨质疏松症方面，不同剂量的大豆苷元对骨密度和骨质疏松会产生不同的效应[31]。Tanaka等[32]研究发现，在较低浓度下，大豆苷元对破骨细胞特异性基因呈现明显的下调作用，从而抑制破骨细胞分化，有利于防治骨质疏松症。Jin等[33]研究发现，将大豆苷元的浓度控制在0.01～10 μmol/L时可以促进人成骨肉瘤MG-63细胞的增殖，进而抑制破骨细胞活性。包蕾等[34]也证实，低剂量（1×10-9mol/L）的大豆苷元主要通过作用于雌激素受体促进成骨细胞的增殖；高剂量（1×10-5mol/L）的大豆苷元则会通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ来抑制成骨细胞的增殖。杨杨等[35]研究发现，高剂量的大豆苷元在一定程度上也能够有效地改善去势大鼠骨质疏松的症状。由此可见，大豆苷元的剂量效应在不同研究中存在一定的差异，这可能与研究设计、样本选择和个体差异等因素有关。

5 结语

大豆苷元主要通过刺激成骨细胞形成和分化、抑制破骨细胞分化、抗氧化和调节免疫等途径，发挥雌激素样作用从而防治骨质疏松症。虽然大豆苷元在骨质疏松症防治中显示出一定的潜在益处，但仍有一些限制。例如，受限于生物利用度、新陈代谢和子宫内缺乏雌激素等因素，现有临床试验还不足以支持大豆苷元的临床应用，其长期安全性和治疗机制仍需进一步研究。同时，大豆苷元作为植物雌激素样化合物，活性相对较差，可能需要较高的剂量或浓度才能达到明显的调节作用。未来相关学者应加强基础和临床研究，深入探究大豆苷元的治疗机制和安全性，并结合新技术和方法，以期为预防和治疗骨质疏松症提供新的策略。