基于超声造影组学特征构建甲状腺乳头状癌消融术后复发风险的列线图模型

陈姗姗，闫静茹，何宁，韩增辉

西安国际医学中心医院超声诊疗中心，陕西 西安 710100

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是临床常见甲状腺癌的一种，其发病率在甲状腺癌中占比75.5%～87.3%[1]。PTC 患者经外科手术、微波消融术、激素治疗等规范的临床综合治疗，10 年生存率为80%～90%，表现出良好预后；但仍有5%～30%的患者易出现颈部淋巴结转移、复发，侵袭周围组织，影响患者生存质量，故有效预测PTC术后复发并及时干预有重要的临床意义[2-4]。超声造影利用微泡产生的非线性回波获取对比增强图像，可清晰显示肿瘤血管轮廓、分支、走向，反映血流动力学及微循环血流灌注情况，为临床诊治提供参考[5-6]。超声造影组学特征与PTC颈部淋巴结转移存在一定关联，在预测PTC消融术后复发方面尚缺乏临床证实。本研究基于超声造影组学特征评估PTC消融术后复发风险，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会批准，前瞻性选取2019年10月至2021年10月在西安国际医学中心医院行微波消融术的100 例PTC 患者纳入研究。纳入标准：符合《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南(2015 年美国甲状腺协会)解读》诊断标准[7]；经超声引导下穿刺细胞学检查证实；均为直径＜1 cm 单发病灶；符合微波消融术指征，自愿接受治疗；未见包膜侵犯；无放化疗、生物治疗史；患者及近亲属均了解本研究并签订知情同意书。排除标准：术前甲状腺功能异常；颈侧区疑似淋巴结转移，经穿刺证实；存在急慢性感染性疾病；凝血功能障碍；存在重要脏器病变；精神异常。100 例患者中男性29 例，女性71 例；年龄35～58岁，平均(46.61±5.68)岁；体质量指数19～24 kg/m2，平均(21.27±0.91)kg/m2；肿瘤直径0.15～0.80 cm，平均(0.45±0.14)cm；肿瘤分期：cN0期31 例，cN1a 期47 例，cN1b期22例。

1.2 方法

1.2.1 微波消融术 经多普勒超声诊断仪(意大利百胜公司，型号：MyLab)超声引导，采用微波消融治疗仪(南京维京九洲医疗器械研发中心，型号：MTC-3C型)，选择水冷微波消融针(南京长城医疗设备有限公司，MTC-3CA-11型)；微波输出功率：5～120 W，工作频率：(2 450±50)MHz；温度范围：40℃～112℃，温差±3℃。取仰卧充分暴露颈部，连接心电监护仪，开放静脉通道，峡部进针，以2%利多卡因(北京益民药业有限公司，批准文号：国药准字H11020322)穿刺(温州市龙轩医疗器械有限公司，PA2205 型穿刺针)逐层麻醉，根据结节位置于组织间隙注射生理盐水隔离液隔离神经、血管等组织。经超声引导经皮穿刺，在目标结节内置入微波针，设定功率：25～30 W，采用“移动消融法”多点多面消融。超声实时监测，确保强回声完全覆盖结节，若结节贴近包膜(间距≤5 mm)，则将局部包膜一并消融；若病灶发生弥漫性改变，考虑对患侧腺叶进行完全消融损毁；确保消融范围覆盖病灶。

1.2.2 超声造影 采用彩色多普勒超声仪(德国西门子公司，型号：S2000)，探头频率：4～9 MHz，使用二维超声将病灶定位后开展超声造影检查，将4.8 mL造影剂(Βracco Sono Vue)稀释后经肘静脉快速推注；选择病灶最大切面，于病灶深部边缘单点聚焦，机械指数：0.05～0.08，切换至造影模式，观察、存储造影剂灌注达峰及退出的动态全过程。分析结节的增强模式、强度、均匀性及增强后边界等，感兴趣区选择：结节内部增强明显区域、同深度甲状腺实质，利用设备自带分析软件获取时间-强度曲线定量参数值：达到最高值(PEAK)、最大灌注强度(SImax)和平均灌注强度(SImean)。

1.3 随访 术后随访1 年，于消融后1 周进行超声造影复查，若消融区内无灌注显示为消融完全；若消融区内有明显灌注，提示消融不彻底，需再次消融。于消融后1 个月时进行常规超声、超声造影复查，消融后3 个月、6 个月及1 年进行甲状腺常规超声复查。

1.4 复发判定标准 PTC 患者均进行颈部超声检查，对可疑颈部淋巴结进行病理细胞学检查，均由同一位高年资专科医生完成。以超声引导下颈部淋巴结细针抽吸细胞学检查结果进行判定，可疑转移性淋巴结超声筛选：(1)全部或局部回声增强；(2)条状血流；(3)微钙化；(4)纵横比≥0.5；(5)囊性变，符合以上至少1项征象即为可疑转移。本组患者中发现可疑淋巴结转移者21 例，计入复发组，未发现者79 例，计入无复发组。

1.5 观察指标 (1)比较两组患者的一般资料；(2)比较两组患者的超声造影组学特征；(3)分析影响PTC消融术后复发的因素；(4)构建列线图模型并评估模型的预测价值。

1.6 统计学方法 应用SPSS23.0 统计软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，采用COX回归方程分析PTC 消融术后复发的相关因素；建立列线图预测模型预测PTC 消融术后复发风险，采用受试者工作曲线(ROC)评估模型预测价值，绘制校准曲线，评价模型预测校准度及鉴别效度。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 两组患者的肿瘤分期、肿瘤直径比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者的性别、年龄、体质量指数、术中出血量、手术时间、术后并发症、慢性疾病种类比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of the general data between the two groups[,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of the general data between the two groups[,n(%)]

?

2.2 两组患者的超声造影组学特征 复发组患者的PEAK、SImax、SImean 明显低于未复发组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者的TTP、MTT、灌注模式、增强强度、充盈缺损、环形灌注比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2、图1和图2。

图1 复发组超声造影图像Figure 1 Contrast-enhanced ultrasound images of the relapse group

图2 未复发组超声造影图像Figure 2 Contrast-enhanced ultrasound images of the non-recurrence group

表2 两组患者的超声造影组学特征比较[，例(%)]Table 2Comparison of the histological characteristics of ultrasonography between the two groups[,n(%)]

表2 两组患者的超声造影组学特征比较[，例(%)]Table 2Comparison of the histological characteristics of ultrasonography between the two groups[,n(%)]

?

2.3 影响PTC 消融术后复发的因素 以PTC 消融术后是否复发为因变量(是=1，否=0)，表1 和表2 中差异具有统计学意义指标为自变量纳入COX 回归方程，结果显示，肿瘤分期、肿瘤直径、PEAK、SImax、SImean均是PTC消融术后复发的影响因素(P＜0.05)，见表3。

表3 影响PTC消融术后复发因素的COX回归方程分析Table 3 COX regression equation for factors influencing recurrence after PTC ablation

2.4 列线图预测模型与评价

2.4.1 预测效能 将表3 中影响因素纳入预测模型建立PTC 消融术后复发列线图预测模型，得出各预测指标对应分数值，相加得总分，与总分对应预测概率即为术后复发风险。举例说明：张XX，肿瘤分期cN1a 时为0 分，肿瘤直径0.5 cm 时为41 分，PEAK 30 dΒ 时为31 分，SImax39 dΒ 时为65分，SImean32 dΒ时为50 分，总分187 分，该分数预测PTC 消融术后复发的发生率为63%，见图3。

图3 PTC消融术后复发列线图预测模型Figure 3 Prediction model of PTC recurrence after ablation

2.4.2 预测模型区分度验证 以我院100例行微波消融术的PTC 患者作为训练集，另纳入100 例行微波消融术的PTC患者作为验证集，验证集中复发人数为19，复发率为19.00%(19/100)。经ROC分析结果显示，训练集患者AUC 为0.844 (95%CI：0.803～0.970)，C-index 为0.844；验证集患者AUC 为0.839 (95%CI：0.814～1.000)，C-index为0.839，见图4。

图4 预测模型在训练集和验证集中的ROCFigure 4 ROC of the prediction model in the training set and the verification set

2.4.3 预测模型校准度验证 预测模型在训练集和验证集中GiViTI校准曲线带的80%～95%置信区间区域均未穿过45°角平分线，差异无统计学意义(P＞0.05)，见图5。

图5 预测模型在训练集和验证集中的校准度Figure 5 Calibration degree of prediction model in training set and verification set

3 讨论

PTC 的高复发率是目前微波消融术亟待解决的问题之一。梁金屏等[8]研究显示，PTC 微波消融术后随访1 年复发率为24.44%(11/45)，本研究术后1 年复发率为21.00%(21/100)，与以往报道的结果相近。故探索PTC消融术后复发的独立危险因素，建立有效的风险模型，有利于PTC患者术后严密监测、早期干预、减少复发，对于PTC患者预后改善有重要作用[9-10]。

对于PTC 消融术后复发的影响因素现阶段尚无确定统一结论，多认为与肿瘤分期、肿瘤直径等有关；随着肿瘤分期进展，cN1b 期时PTC 病情已明显加重；且较大直径的PTC肿瘤更有侵袭性，肿瘤进展过程中可能通过腺体内转移形成隐匿灶，消融术中未被发现，后续随访中才被检出[11-12]。本研究结合早期结果，纳入性别、年龄、体质量指数、肿瘤直径、肿瘤分期、术中出血量、手术时间、术后并发症、慢性疾病种类及超声造影组学特征进行单因素分析，发现肿瘤直径、肿瘤分期与术后复发有关。而进一步经COX 回归方程分析发现，肿瘤分期、肿瘤直径是消融术后复发的影响因素，证实了以往研究中肿瘤分期、肿瘤直径对PTC 消融术后复发的影响，还表明PEAK、SImax、SImean值降低可增加PTC 消融术后复发风险。甲状腺组织内血管丰富，血流量可达5～7 mL/min，供养肿瘤细胞不断生长[13-14]。超声造影技术在血管内注射对比剂，通过动态观察对比剂在血管内走向，获取增强图像，对病灶组织血液灌流情况进行定量评估，识别正常组织与病灶血流，有效判断病变情况[15-17]。分析PTC 患者超声造影血流指标，结果显示复发组PEAK、SImax、SImean均低于未复发组，表明超声造影定量参数对PTC消融术后复发具有较好诊断价值。超声造影检查中PEAK可反映病灶灌注强弱与周围甲状腺实质灌注水平，感兴趣区内PEAK值大小可反映病灶内对比剂微泡数量；而SImax、SImean反映病灶组织灌注强度[18-19]。PEAK 及灌注强度减小，考虑与复发早期的PTC 病灶内部血管尚未发育完全有关，恶性浸润造成血管损伤，导致甲状腺实质内血液灌流量较低；且病灶组织内新生血管多存在狭窄、变形等情况，对比剂渗入较慢[20-21]。

本研究通过结合上述影响因素，成功构建了预测PTC消融术后复发列线图模型，显示各预测指标对应分数值预测PTC消融术后复发的发生率为63%，预测模型在训练集和验证集中GiViTI校准曲线带的80%～95%置信区间区域均未穿过45°角平分线(P＞0.05)，结合各预测指标针对性调整预防措施，对改善患者预后具有实际临床指导价值。

综上所述，肿瘤分期、肿瘤直径、PEAK、SImax、SImean是PTC消融术后复发的影响因素，可根据列线图模型各预测指标对应分数值总和得出术后复发的发生率，但该列线图模型还需多中心、大样本的研究数据进行外部验证，以进一步优化。