儿童ANCA相关性血管炎合并肾损害七例临床分析

陈金淑，徐志泉，宋依瑾，韦佳欣，孙婧，陈丕厚

海南省妇女儿童医学中心肾病风湿免疫科，海南 海口 570100

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性血管炎(AAV)是一组累及全身多系统的自身免疫性疾病，属于系统性小血管炎，其中以肾脏、肺部、血液受累较为常见[1]。国内儿童病例报道较少[2-7]，其中管娜等[4]报道的15 例AAV患儿中有11例可见肾脏新月体形成，可见该病对肾脏损害严重。目前该病国内发病率尚不详且病因、发病机制尚不明，病情凶险，治疗困难，预后较差，死亡率较高。部分患儿虽经积极治疗，病情仍继续加重，其临床特点与预后的关系值得进一步探讨。本文回顾性分析我院近年来收治的儿童AAV病例资料，探讨其临床特点、病理变化及治疗效果，以提高儿科医师对该病的认知水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理会批准，选取2018 年11 月至2023 年3 月海南省妇女儿童医学中心肾病风湿免疫科收治的7 例儿童AAV 纳入研究。纳入标准：均符合2022年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合发布的肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)分类标准[8]；均符合2022 年ACR/EULAR 联合发布的显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)分类标准[9]；均符合2022 年ACR/EULAR 联合发布的嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis，EGPA)分类标准[10]。排除标准：仅为肺部感染性病变者；恶性肿瘤、川崎病、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等疾病者。

1.2 方法 回顾性总结分析7 例患儿的性别、年龄、确诊时间、临床表现、实验室检查、影像学特点、病理检查、治疗及随访情况。7例患儿均行ANCA 检测，采用ELISA 法区分蛋白酶3 (PR3)和髓过氧化物酶(MPO)两种相关靶抗原，间接免疫荧光法鉴别c-ANCA和p-ANCA。3例行肾活检病理检查(包括光镜、间接免疫荧光、电镜检查)。

2 结果

2.1 一般情况 7 例患儿中2 例男性，5 例女性，年龄3 岁2 个月～12 岁，平均发病年龄为7 岁；确诊时间12～45 d。7 例肺部均有不同程度受损，其中5 例肺间质性病变，1 例肺含铁血黄素沉积症，1 例呈白肺样改变伴肺小叶肺气肿；6 例伴有肾脏受累，见表1 和表2。1 例合并有21-三体综合征、脑瘫，1 例合并有甲状腺功能亢进症，1 例继发慢性肾脏病(CKD 3a 期)，1 例合并幼年特发性关节炎(JIA)。

表1 7例AAV患儿的受累器官及肾脏受累程度Table 1 Extent of organ and kidney involvement in 7 children with AAV

表2 7例AAV患儿炎症指标及免疫指标Table 2 Inflammatory and immune indicators in 7 children with AAV

2.2 影像学特点 7例均行胸部CT平扫检查，例1 胸部CT 平扫示两肺多发斑片状阴影，伴部分实变，累及小气道及胸膜；右肺中叶及左肺上叶舌段部分肺段支气管内少许黏液栓征象。例2 胸部CT 平扫示两肺弥漫性间质性病变，ANCA血管炎相关间质性肺病(活动期)征象。例3胸部CT平扫示双肺弥漫性斑片状阴影，以机化为主，弥漫局限性小气囊及间质下局限性气肿；气管支气管征象；双侧少量胸腔积液(图1)。例4胸部CT 平扫示双肺弥漫性病变伴胸膜反应，考虑含铁血黄素沉积症。例5 胸部CT 平扫示两肺弥漫性磨玻璃改变，肺出血/肺含铁血黄素沉着可能性大。例6胸部CT 平扫示两肺斑片状阴影，以细支气管炎表现为主，伴空气潴留表现，左侧胸膜增厚黏连。例7胸部CT 平扫示呈白肺样改变，伴有肺小叶肺气肿，考虑ARDS(图2)。例2 甲状腺超声提示甲状腺左、右叶及峡部增大并血供丰富。

图1 例3的胸部CT及支气管镜Figure 1 Chest CT and bronchoscopy of case 3

图2 例7治疗前后胸部CT变化Figure 2 Changes in chest CT before and after treatment in case 7

2.3 实验室检查 1 例C-ANCA阳性，6例MPO阳性及P-ANCA 阳性。贫血7 例，其中轻度贫血(Hb 90～120 g/L) 1 例、中度(Hb 60～90 g/L)4 例、重度(Hb＜60 g/L)2例。2例血清抗核抗体阳性，7例血清dsDNA抗体均阴性。1 例抗心磷脂ACA抗体阳性。1 例RF、RF-IgM、抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体、抗角蛋白抗体均阳性。4 例血沉增快，3 例C 反应蛋白升高。5 例补体降低。例7 肾功能示Scr 波动在78～101 μmol/L，ΒUN波动在8～13.57 mmol/L，其肝功能未见异常；余6例肝肾功能均正常。例2甲状腺自身抗体示抗甲状腺微粒体抗体78.07 kU/L、抗甲状腺球蛋白抗体192.5 kU/L、抗甲状腺过氧化酶抗体139.1 kU/L；甲功五项示：T3 7.3 nmol/L(正常范围：1.2～3.1 nmol/L)、T4 308.4 nmol/L(正常范围：66～181 nmol/L)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)40 pmol/L(正常范围：66～181 pmol/L)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)＞100 pmol/L(正常范围：12～22 pmol/L)、促甲状腺素(TSH)＜0.005 mIU/L(正常范围：0.27～4.2 pmol/L)。

2.4 病理检查 例3 气管镜诊断为弥漫性肺泡出血。例4 行气管镜示双肺支气管黏膜炎性改变；肺泡灌洗液病理为HE染色及瑞氏染色示大量含铁血黄素细胞、少量上皮细胞和中性粒细胞；特殊染色铁色素(+)。例2 院外肾脏病理检查为硬化性肾小球肾炎，大量纤维新月体(图3)。例5 肾脏病理检查示免疫荧光未见免疫复合物沉积；超微结果示肾小球足突节段性融合，个别系膜区可见少量电子致密物沉积；符合ANCA相关性血管炎肾损害。例6肾脏病理检查示肾小球系膜增生性病变伴新月体形成，肾小管间质急性病变。余4例患儿均拒绝肾脏活检穿刺术(表1)。

图3 例2的肾脏病理检查Figure 3 Pathological examination of the kidney in case 2

2.5 治疗及随访 7例患儿的随访时间为3个月～5.5 年。例1、例4 合并有肺含铁血黄素沉积症及例5治疗情况见表3。例2有多食、消瘦，无多尿，无突眼，甲状腺有Ⅱ°肿大，结合甲功五项、甲状腺抗体及甲状腺超声检查，诊断甲状腺功能亢进症，随后患儿出现胸闷、心率快，查心肌酶、心脏彩超正常，心电图示窦性心动过速，考虑与甲亢有关，且肾上腺轴抑制明显，故停用GC，暂时加用甲巯咪唑，甲亢症状好转后减量至停用，复查pANCA持续阳性，抗MPO IgG仍＞300 AU/mL，cANCA 仍阴性；停用GC 后予PE 治疗4 次后复查ANA、ESR降至正常；但患儿第4次PE出现过敏反应，故停止PE；待病情平稳后予CTX冲击，FK506及MMF多靶点治疗，甲巯咪唑逐渐从12.5 mg qd 减量至停。治疗后病情逐渐好转，复查尿蛋白定性为1+～2+、尿镜检红细胞为0～12 个/HP，但患儿因经济压力未能定期随访，患儿存活5 年余，家中突发心跳呼吸骤停死亡。例3 经治疗后咳嗽减轻，肺部未闻及啰音，复查胸部CT平扫示斑片状阴影明显吸收，规律随访至今患儿一般情况可。例6 院外予MP 冲击联合CTX 冲击治疗，后调整为强的松25 mg qd口服，因眼压高、高血压1 级，减量至10 mg qd 维持，并加用FK506 (1 mg qd)。但患儿予CTX 冲击期间有反复肺部、肠道感染，可见肉眼血尿、尿蛋白2+，院外肌酐示CKD 3a 期，予口服强的松(10 mg qd)联合RTX(院外，375 mg/m2，共1 次)治疗，1 个月后复查尿蛋白持续未转阴(仍2+)，但无镜下血尿，复查HΒ恢复正常，肌酐提示CKD 3a期[Scr为78～101 μmol/L，CCr 为46～55 mL/(min·1.73 m2)]，随后予丙种球蛋白冲击(共32.5 g，分5d)及加用MMF。3 个多月后复查HΒ 正常，尿蛋白为2+～3+，Scr 升至121 μmol/L 为CKD 3b 期[CCr 43 mL/(min·1.73 m2)]。例7 以重症肺炎、重度贫血起病，院外确诊MPA，予MP 冲击联合CTX 冲击治疗后贫血纠正、呼吸道症状好转，但院外复查胸部CT 平扫示双肺密度增高较前略改善，仍有肺小叶肺气肿，且继发JIA。我院予GC、MTX联合FK506 治疗后无贫血、尿隐血及尿蛋白，关节疼痛好转，但复查胸部CT示双肺多发小囊状影，拒绝予RTX治疗，目前定期门诊随访。

表3 7例AAV患儿治疗过程、转归及随访情况Table 3 Treatment process,outcome,and follow-up of 7 children with AAV

3 讨论

AAV包括显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA，以往称为WG)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，以往称为CCS)[1，11]。ANCA 主要分核周型(p-ANCA)和胞浆型(c-ANCA)两种，其靶抗原分为PR3 和MPO。ANCA 亚型(MPO-ANCA 和PR3-ANCA)对远期预后和复发的预测价值较高[12]。若CTX诱导治疗后PR3-ANCA持续存在，则复发风险高[13]。而ANCA阴性不能完全排除AAV诊断，需以病理诊断为准。

肾脏是AAV 最易受累的器官之一，病情进展快，发现时可能已进展为终末肾[13]。赵明辉等[14]报道相关小血管炎肾脏损害占90%以上，其中坏死性肾小球肾炎很常见。在本文描述的7例患儿中，6例MPA(86%)均有不同程度肾脏损害，其中3例行肾组织病理检查，1例为严重的硬化性肾小球肾炎，另有2例也有不同程度肾小球和肾小管损害。1 例GPA 目前暂无血尿、蛋白尿表现，但不完全排除无肾脏病理损伤。余与国内已报道的AAV患儿相比[2-7，14]，其中1 例患儿肾损害严重，为硬化性肾小球肾炎，内有大量纤维新月体，数年内死亡。死亡原因为肾功能不全于家中突发严重高钾血症，心跳呼吸骤停。另外6 例患儿肾损害临床表现较轻，预后相对较好，可能与累及肾外脏器少、早治疗有关。

对于AAV的治疗，2021 年美国风湿病学会(ACR)推荐GPA/MPA复发伴严重性疾病表现且未接受RTX维持缓解者，有条件地接受RTX治疗而非CTX再诱导缓解[15]。本文中多例AAV 患儿诱导期治疗或难治性AAV治疗时，予甲泼尼松冲击[每次15～30 mg/(kg·d)，最大剂量1 g，每个疗程3 次]或GC 联合CYC 冲击[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每2周1次]。本文中多例AAV患儿诱导期治疗或难治性AAV治疗时，予甲泼尼松冲击[每次15～30 mg/(kg·d)，最大剂量1 g，每个疗程3次]或GC联合CYC冲击[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每两周1次]。但例2、例3在病情反复进一步加重且感染尚未控制下，为安全起见，予CTX 3 mg/kg，qod 治疗，待感染控制后予CYC 冲击[每次8～12 mg/(kg·d)×2 d，每2 周1 次]的治疗方案进行，这2 例治疗期间病情有好转。而在维持治疗时可选用MMF，MMF 可用于系统性小血管炎的诱导缓解及维持治疗，与CTX 疗效相当，不良反应小，能促进早期形成的新月体消散，改善远期肾脏预后，用法为20～30 mg/(kg·d)(最大量2 g/d)，q12 h，疗程2 年[16-17]。本文4 例维持期予MMF 联合其他免疫抑制剂效果尚可，仍需继续随访。例7因继发幼年特发性关节炎，需考虑患儿自身免疫共病现象这种特殊的疾病状态，免疫异常是体液免疫和/或细胞免疫反应紊乱，组织病理改变以淋巴细胞浸润为主，均可采用糖皮质激素联合其他两类免疫抑制剂，即三联疗法(糖皮质激素+MMF+CsA或FK506)或“多靶点小复方”方案，并且根据受累器官的重要程度决定药物的剂量[18]。此外，本组7例AAV患儿均有不同程度的肺间质病变，建议免疫抑制剂联合应用，推荐的免疫抑制药物有CTX、MMF、CsA、FK506、RTX等[19-20]。总的来说，本组3例患者予GC联合RTX治疗后预后较好未见复发，4例因经济因素仍按GC联合MMF或/和联合FK506多靶点治疗后3例有好转但易复发，1例死亡，因此，在条件许可情况下，应尽早予GC联合生物制剂治疗。

为了AAV患儿更好的预后，还应关注其他脏器情况，综合诊治。AAV最易受累的肾外器官为肺部[21-22]。本组7 例均有不同程度肺损伤，7 例胸部CT 平扫显示均累及双肺，甚至出现两肺弥漫性间质性病变的特点。其中例4和例7均以咳嗽为首发症状，其中例4胸部CT 平扫示双肺弥漫性病变伴胸膜反应，行气管镜及肺泡灌洗液病理检查提示肺含铁血黄素沉积症，临床上易被误诊为肺出血、肺结核等疾病；例7院外胸部CT 示呈白肺样改变，考虑ARDS，易被误诊为重症肺炎。故早期应行ANCA 检测明确诊断及支气管镜检查明确病变性质，及时对症处理，避免错过最佳纠正时机，使病情进展为肺间质纤维化，甚至肺功能衰竭的可能[23-24]。

此外，AAV还可引起甲状腺功能异常。如例2 在确诊AAV 后因胸闷、心率快明显，根据患儿有高代谢表现，结合甲状腺功能、甲状腺抗体及Β超检查后确诊为甲状腺功能亢进症。但患儿无突眼表现，且患儿甲亢的程度较重，结合患儿诊断AAV 明确，因此高度怀疑考虑AAV 也累及甲状腺。与国内报道的甲巯咪唑诱发AAV 患儿不同，AAV 患儿合并甲亢是病情预后差的指标之一[25-27]。本文例2 为青春期女童，起病时重，累及肺部、血液、肾、甲状腺，甲状腺自身抗体、抗核抗体升高，考虑可能与诱发机体自身免疫反应而导致血管炎病变加重有关，故预后差、病情凶险。该患儿先后予GC 联合免疫抑制剂、PE 等积极治疗后病情好转，但因未能定期随访，后期病情难控制、易反复，病情进展快，仅存活5 年余。根据2021 年ACR[15]指出，活动性、严重性GPA/MPA，有条件地推荐RTX 而不是CTX诱导缓解，其中RTX儿童用法为每周静脉注射375 mg/m2，4 剂，或体表面积≤1.5 m2，575 mg/m2或体表面积＞1.5 m2，750 mg/m2，通常最大剂量1 g注射(均为2剂，第1天和第15天)。但本研究中部分患儿因感染反复及有加重情况下，为保证安全，暂予RTX 0.1 mg维持治疗；而严重性GPA/MPA 使用RTX 或CTX 难以诱导缓解，有条件地推荐改用其他治疗方案而不是两者联合。此外，血浆置换能快速去除AAV患儿血浆中的抗体与炎性因子等，可有助于缓解急性期病情[16，28-29]。

总的来说，AAV 合并肾损害并非少见，对于临床应及早完善ANCA 指标检查和肾活检以尽早明确诊断。早期予激素联合生物制剂治疗优于激素联合免疫抑制剂治疗，且更有助于肾脏恢复。此外，AAV 患儿在出现严重的重要脏器损害、甲状腺自身抗体及抗核抗体升高时，推荐早期予RTX治疗，且规律治疗，可提高生存率。