帕金森病相关疼痛的发生及调节机制研究进展

陈思羽，郑晓明

1.内蒙古民族大学呼伦贝尔临床医学院，内蒙古呼伦贝尔 021000；2.呼伦贝尔市人民医院神经内科，内蒙古呼伦贝尔 021000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种发病隐匿、进展缓慢的，发生于神经系统的退行性疾病，常见于老年群体，其临床表现主要包括运动症状和非运动症状。运动症状包括肌肉僵直、静止性震颤、运动迟缓、姿势和平衡障碍等，非运动症状包括感觉、认知、自主神经功能障碍和睡眠障碍等。疼痛是PD 非运动症状的重要组成部分之一。近年来，PD 的患病率逐年升高，预计到2040 年PD 患者人数将超过1200 万例，而PD 相关疼痛的患病率也日益升高[1]。PD 非运动症状中的疼痛以类风湿样疼痛和神经痛为特征，少数患者在疾病前驱期出现疼痛症状，患者的主观感觉是与震颤相关的频繁四肢疼痛[2]。目前，PD 相关疼痛的分类标准尚未统一，可分为原发性疼痛和继发性疼痛两种。原发性疼痛与中枢或外周感觉神经病变相关，可在运动症状之前出现，其与运动症状波动无关。继发性疼痛与震颤及运动症状的波动等因素有关，通常晚于运动症状出现。Ford 分类方法是广泛应用于临床实践的分类方法，其将PD 相关疼痛分为骨骼肌肉疼痛、肌张力障碍相关性疼痛、神经根性疼痛、中枢性疼痛、静坐不能共5 种类型[3]。多项研究表明，中枢神经系统伤害性处理机制异常、周围神经传入障碍、神经炎症等参与PD 相关疼痛的产生和调节，但具体机制尚不明确。本文对PD 相关疼痛的发生及调节机制研究进展进行综述，以挖掘PD 相关疼痛新的治疗靶点。

1 中枢机制

1.1 脑内多巴胺（dopamine，DA）及多巴胺能通路对PD 相关疼痛的调节

黑质中多巴胺能神经元的老化、缺失导致脑内DA 水平逐渐降低，从而引发PD。多项研究表明，PD 相关疼痛与DA 水平变化及脑内多巴胺能通路中断有关。Serafini 等[4]研究发现，在慢性疼痛状态下，啮齿动物脑内DA 的释放减少，而DA 水平的增加亦与疼痛缓解相关。Chaudhuri 等[5]研究认为，腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）、黑质致密部及下丘脑发出的神经纤维等大脑中的关键多巴胺能区域可形成4 条多巴胺能通路，包括黑质纹状体通路、中脑皮质通路、中脑边缘通路和结节漏斗通路，其可参与睡眠、疼痛等非运动症状的形成。

黑质纹状体通路和中脑边缘通路在PD 的痛觉信息传入和疼痛产生过程中起关键作用。黑质致密部发出黑质纹状体通路，该通路投射至尾状核、壳核。伤害性刺激信号从岛叶皮质（insular cortex，IC）、前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）、前额叶皮质等疼痛相关皮质区汇入纹状体。随着有害刺激输入强度的增加，纹状体中伤害反应性神经元会产生强烈反应。Dieb 等[6]将6-羟基多巴胺注射到麻醉小鼠的双侧黑质致密部中，模拟黑质纹状体通路病变PD 模型。结果发现，与空白对照组相比，施加在口面部区域（三叉神经支配区）的轻度触摸即可诱发实验组小鼠行为异常，而腹腔内注射溴隐亭可缓解这种因疼痛导致的异常行为，表明黑质纹状体通路的破坏可产生PD 相关疼痛。中脑边缘通路由VTA 神经元发出神经纤维投射至杏仁核、丘脑、伏隔核和海马。Wang 等[7]将甲醛溶液注射至大鼠左后爪皮下，建立大鼠炎症性疼痛模型，将相同部位注射等量生理盐水大鼠作为对照组，通过记录VTA 局部场电位反映外界疼痛刺激时脑区的响应。结果发现，与对照组相比，来自VTA 的局部场电位强度显著增加，表明VTA 的活性变化与疼痛产生和调控密切相关。另一项关于小鼠的电生理学研究发现，周围神经损伤后实验小鼠会产生疼痛反应，实验小鼠VTA 的兴奋性降低，DA 生成减少[8]。同时，周围神经损伤可激活中脑边缘通路内的VTA 及其周围小胶质细胞，从而导致DA 信号转导通路中断[9]。在PD相关疼痛患者中亦发现VTA 活性降低。中脑边缘通路转导被中断后，PD 相关疼痛患者VTA 区的兴奋性降低、DA 的分泌减少，从而导致PD 相关疼痛产生，推测通过 VTA 区深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）提高此区兴奋性可有效缓解PD相关疼痛[10]。

1.2 帕金森病疼痛的皮质机制

多巴胺能神经元损伤可导致伤害性感受系统功能障碍，ACC 和IC 等接受多巴胺能神经投射的皮质区域激活可能是PD 相关疼痛的关键机制。Martin 等[11]的一项关于PD 患者对有害刺激的疼痛预期研究显示，与健康对照组相比，PD 相关疼痛患者在接受有毒、有害刺激后，其ACC 和IC 等皮质区域的活性增强，表明ACC 和IC 等区域与PD 相关疼痛的产生和调节有关。Zhou 等[12]研究显示，ACC 过度激活可通过降低疼痛阈值引起PD 相关疼痛，通过抑制ACC 激活可减少疼痛超敏反应。Lu 等[13]研究认为，ACC 或IC中的突触传递增强可参与PD 相关疼痛的产生和调节，突触前长时程增强（long-term potentiation，LTP）和突触后LTP 是皮质突触传递增强的主要方式，通过抑制ACC 或IC 中的LTP 可减少甚至阻断PD 动物模型中的相关疼痛。其中，突触后LTP 的表达需激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体和L型电压门控钙通道，而海人藻酸受体可参与突触前LTP 的诱导，钙刺激的腺苷酸环化酶亚型-1 在诱导两种形式的LTP表达中起重要作用。推测可通过应用N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂、L 型钙通道拮抗剂，调节海人藻酸受体、钙刺激的腺苷酸环化酶亚型-1 等抑制相关皮质区的突触LTP，缓解或消除PD 相关疼痛。

吗啡、羟考酮、非甾体抗炎药等镇痛药物可用于PD 相关疼痛的治疗，还可应用左旋多巴补充外源性DA、应用DA 受体激动剂提高DA 作用效果，亦可应用莎芬酰胺、恩他卡朋减少与运动波动相关的疼痛[14-16]。上述方法虽可缓解部分PD 相关疼痛的症状，但并无法满足患者的全部需求。DBS 又称为“脑起搏器”，是通过在特定脑区植入电极片，不同频率电刺激可激活脑功能区，影响神经传导通路，从而改善患者的运动障碍、疼痛、癫痫等症状。Boccard等[17]观察发现，术后6 个月时随访双侧ACC 行DBS的神经性疼痛患者，其疼痛评分较术前明显降低，提示可通过对疼痛相关皮质区域进行DBS，以治疗或缓解PD 相关疼痛。但该方法的疗效随着时间的延长而逐渐减弱；且DBS 为侵入性、有创治疗方法，预期寿命较长的患者从中受益程度有限。

2 周围机制

在PD 相关疼痛的发病机制中，周围机制是除中枢机制外的另一大研究热点。对PD 周围机制的研究多集中于周围神经传入障碍方面。Nolano 等[18]对PD相关疼痛患者进行皮肤活检，结果显示患者的触觉和热阈值显著增加、机械痛觉显著降低。研究发现，在PD 早期可见形成路易小体的主要成分之一α-突触核蛋白沉积于表皮，PD 患者的表皮神经纤维和麦斯纳小体较健康对照组明显缺失，麦斯纳小体属于低阈值机械感受器和伤害性感受器，其部分轴突表达与伤害感受相关的神经肽[19]。周围神经纤维中α-突触核蛋白的沉积与皮肤去神经支配程度呈正相关[20]。因此。推测路易小体的形成可能会影响周围神经末梢的疼痛反应，周围神经传入障碍参与PD 相关疼痛的产生和调节。长期应用左旋多巴治疗的PD 患者的维生素B12水平降低，从而导致周围神经病变而产生疼痛反应[21]。Park 等[22]研究发现，PD相关疼痛患者的维生素B12水平降低可引起维生素B12前体甲基丙二酸和血同型半胱氨酸水平升高，二者的升高水平与周围神经病变疼痛程度呈正相关。因此，在PD 治疗中可预防性补充维生素B12、叶酸，可减轻或避免PD 相关疼痛的发生。PD 引起的肌张力障碍可导致疼痛的发生，肌肉频繁收缩会导致PD患者产生强烈的疼痛感[23]。Bruno 等[24]研究发现，将肉毒杆菌毒素注射到晚期PD 相关疼痛患者的肢体中，与注射0.9%氯化钠溶液的对照组患者相比，存在肌张力障碍的PD 患者肢体疼痛程度显著减轻。

3 神经炎症

施万细胞（Schwann cell，SC）是最重要的神经胶质细胞之一，存在于周围神经系统中。当外界伤害性刺激作用于周围神经后，患者会出现周围神经损伤。此时，SC 被激活后可在损伤部位产生白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子。同时，皮肤等伤害性感受器捕捉包括疼痛在内的各种伤害性刺激，并将其转化为电信号，通过Aδ神经纤维和C 神经纤维将这些电信号传播到脊髓后角，在脊髓后角内与二级神经元形成突触，并将电信号转换为化学信号，这些信号可被白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子调节，从而改变疼痛阈值。上述炎症因子还可使初级传入纤维兴奋性升高，从而使其末梢释放集落刺激因子，集落刺激因子可使脊髓内的小胶质细胞表达一种离子型嘌呤受体2X4；当脊髓后角神经元释放的腺苷三磷酸与该受体结合后可促使脑源性神经营养因子释放，从而提高脊髓后角神经元的兴奋性[27]。因此，神经炎症可通过降低疼痛阈值、提高脊髓后角神经元兴奋性，使无痛的触觉和热信息被感知为疼痛，从而参与PD 疼痛的产生与调节。

4 小结与展望

作为PD 中一种重要的非运动症状，疼痛严重影响大部分PD 患者的生活质量。多巴胺能神经元的变性缺失，多巴胺能通路的中断及接受DA 投射的ACC、IC 等皮质区域的激活是PD 相关疼痛的关键机制。周围神经中末梢对疼痛的处理及神经炎症机制同时参与PD 相关疼痛的产生和调节，因此，PD相关疼痛是多因素、多机制综合作用的结果。未来，可关注皮质区域关键靶向分子药物、相关皮质区DBS、非侵入性刺激手段、抑制神经炎症等缓解PD相关疼痛，提高PD 患者的生活质量。