胆红素与代谢性疾病关系的研究进展

2023-10-26高海翟

中国实验诊断学 2023年10期

高海翟,彭聪,孙强,黄晶

(吉林大学白求恩第一医院检验科,吉林长春130021)

胆红素作为人体内主要的内源性介质,产生了抗炎、促进炎症消失、抗氧化、促进细胞破坏恢复等功能[1],本文就胆红素在人体内新陈代谢中普遍的生物学特性以及参与多种代谢性疾病形成的进展综述如下。

1 胆红素及其生物学作用

胆红素是由血红素分解所产生的一种物质,主要来自于网状内皮系统红细胞中血红蛋白的分解,很少一部分来自于其他血红素蛋白的分解和骨髓中无效的红细胞生成。衰老的红细胞在单核-巨噬系统下被破坏并释放出血红素,血红素加氧酶分解血红素产生一氧化碳、铁和胆绿素,胆绿素在胆绿素还原酶的作用下生成胆红素[2]。胆红素分为总胆红素、结合胆红素和非结合胆红素,通常认为胆红素是人体内的一种毒性物质,然而胆红素具有多种功能,包括细胞信号传导、代谢调节、免疫调节、甚至还可以影响到临床治疗疾病的效果[3]。

2 胆红素与代谢性性疾病

2.1 胆红素与高尿酸血症

高尿酸血症是一种嘌呤代谢障碍疾病,它是痛风炎症性疾病的主要征兆。尿酸水平升高会形成尿酸盐结晶体,随后这些结晶体沉淀会引发痛风[4]。尽管高尿酸血症的定义存在相当大的差异,但尿酸水平>6.8 mg·dL-1在普通人群中被广泛接受为高尿酸血症[5]。王泽军等[6]发现高尿酸血症患者组血清胆红素水平为13.0 μmol·L-1,正常对照组为12.0 μmol·L-1,高尿酸血症组高于健康对照组,伴随血清胆红素水平升高,高尿酸血症患病率呈上升趋势,通过多因素logistic回归分析发现,血清胆红素水平是高尿酸血症的患病危险因素。另有研究发现将没有高尿酸血症的病态肥胖受试者与患有高尿酸血症的病态肥胖的受试者进行比较,观察到血清胆红素水平增加,血清总胆红素与尿酸具有统计学相关性,表明高尿酸血症可能与肝损伤和急性促炎期标志物增加有关[7]。DEB S等[8]也同样证实了人体胆红素水平与尿酸水平显著相关,尿酸可以诱导炎症和氧化应激,通过脂质和葡萄糖代谢导致肝细胞死亡和功能性肝细胞减少,继而胆红素水平升高。LI M等[9]发现高血清胆红素水平可能是慢性肾病合并高尿酸血症患者肾功能进展的保护因素。

2.2 胆红素与高脂血症

高脂血症是指由于脂质代谢或功能障碍导致血液中各种脂类水平异常升高引起的一种疾病。病因有肥胖、饮食失调、遗传性疾病和糖尿病等。患有高脂血症的患者患心血管疾病的可能性大约是非高脂血症患者的两倍[10]。高脂血症已经成为严重威胁人类身体健康的疾病。王春霞[11]通过对高原地区高脂血症人群和健康体检人群比较,发现两组血清胆红素、甘油三酯、胆固醇水平比较,差异有统计学意义,观察组血清胆红素水平与甘油三酯、胆固醇水平存在负相关关系(r=-0.62、-0.67,P<0.05)。鲍微[12]也证实了胆红素是高脂血症的独立危险因素。这与胆红素能够促进胆固醇的溶解和促进胆固醇经胆管的排泄有关联。还可能由于血清中胆红素与白蛋白进行结合后,在患者机体以游离的方式存在,其中胆红素与白蛋白均为高脂血症患者机体的强抗氧化物,可对细胞进行保护,使其免遭自由基侵入。

2.3 胆红素与糖尿病相关并发症

糖尿病性视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症,也是眼盲的主要因素,如果早期能够发现糖尿病视网膜病变可将失明风险降低50%[13]。KUDO K等[14]发现血清胆红素水平以及糖尿病病程和收缩压是PDR(增殖前或增殖性视网膜病变)的独立预测因子,另有研究发现血清胆红素水平与糖尿病视网膜病变呈负相关[15-16]。DING Y等[17]还表明总胆红素能够预测糖尿病视网膜病变恶化进展的风险。由于胆红素是一种强大的内源性抗氧化剂,血清胆红素水平低导致的抗氧化活性低,它通过细胞凋亡和神经变性产生线粒体功能障碍、炎症和细胞死亡,从而导致血管、神经和视网膜组织损伤,表明氧化应激在糖尿病视网膜病变的发病机制中起核心作用[18]。

糖尿病神经病变(DPN)是最普遍的糖尿病并发症之一,影响约50%的1型和2型糖尿病患者。糖尿病神经病变的早期诊断可以防止其发展。通常,在排除非糖尿病病因后,糖尿病患者出现主观症状或客观周围神经功能障碍可诊断DPN[19]。DPN是足部溃疡甚至截肢的主要危险因素,会导致严重的健康后果和沉重的经济负担。尽管持续性糖尿病和高血糖在DPN的发展中起核心作用,但严格的血糖控制并不能消除DPN的风险,这表明其发病机制是多因素的。YAN P等[20]研究发现中国2型糖尿病患者的生理血清总胆红素浓度与糖尿病周围神经病变呈负相关。这可能是由于胆红素通过抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶途径来降低活性氧并防止神经损伤有关。这与之前的研究结论保持一致[21-22]。

糖尿病足(DF)是糖尿病常见并且严重的并发症之一,其发病率高,治疗费用昂贵,最终还有可能面临截肢,因此早期预防和治疗DF显得尤其重要。CHEN J等[23]通过研究发现血清胆红素水平降低与糖尿病足严重程度相关,水平越低,糖尿病足越严重,还表明血清胆红素水平与糖尿病足患者的截肢存在独立的负相关。邵林林[24]同样也证实了胆红素与糖尿病足的发生呈负相关。这与胆红素通过抑制p38 MAPK信号通路阻断平滑肌细胞增殖,并通过AKT-ENOS依赖的内皮细胞活化促进血管生成有关[25]。另外胆红素也被证明可以通过抑制细胞黏附分子的表达来降低动脉硬化,这是动脉粥样硬化的一个重要步骤[26]。此外,胆红素由于其强大的抗氧化和抗炎特性,是动脉粥样硬化的保护剂。

糖尿病肾病是我国肾衰的常见原因。由于脂肪堆积,在糖尿病肾脏的肾小球和肾小管上皮细胞中,游离脂肪酸会积累很多,会导致肾脏发生脂毒性,从而导致肾内毒性和细胞死亡。胆红素不仅具有抗炎、氧化应激的作用,还可以调节脂质代谢[27]。CHAN WK等[28]对台湾地区某医院回顾性分析发现,较高的血清胆红素水平与2型糖尿病患者的白蛋白尿风险较低有关,高胆红素浓度与T2DM患者的蛋白尿和糖尿病肾病患病率独立且负相关。之后的研究也同样表明总胆红素水平轻度升高可以降低尿微量白蛋白[29]。LI X等[30]对上海258名1型糖尿病肾病患者研究也表明了高胆红素浓度与T1DM患者的蛋白尿和糖尿病肾病患病率独立且负相关。这些研究都证实了胆红素对糖尿病肾病具有保护的作用。

2.4 胆红素与胆红素血症

非结合性高胆红素血症通常由胆红素代谢失调引起,包括胆红素生成增加、肝摄取受损和结合胆红素减少。在新生儿中,非结合高胆红素血症非常常见,一般发生在出生后的最初几天和几周内。若延迟诊断,可导致永久性神经功能缺陷,被称为胆红素脑病。测量新生儿胆红素水平,可以早诊断、早治疗,预防胆红素脑病的发生[31]。国外有研究发现,经皮胆红素测量法是一种用于识别高胆红素血症的非侵入性方法,这种方法可以减少采血量,减轻新生儿的痛苦[32]。KARDUM D等[33]通过对1360名新生儿检测脐带胆红素,发现诊断高胆红素血症的敏感性为76.85%,特异性为69.58%,脐带胆红素检测诊断围产期感染的敏感性为27.03%,特异性为91.31%。脐带胆红素可能是预测新生儿感染的标志物。此外几种遗传性疾病也可产生非结合性高胆红素血症,包括吉尔伯特综合征、Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型和Ⅱ型等[34]。

结合性高胆红素血症通常继发于肝细胞疾病或胆汁淤积(肝内和肝外),是一种继发性疾病。由于结合性高胆红素血症是疾病的表现,而不是疾病本身,肝胆系统相关的恶性肿瘤预后往往较差,它的预后取决于导致结合性高胆红素血症潜在疾病的状况[35]。对于结合性高胆红素血症的早期诊断和治疗尤为关键,提高公众对病毒性肝炎和酗酒等可预防疾病的认知至关重要。

很多研究已经表明,低胆红素水平与心血管、癌症等疾病有着密切的关联[36-37]。NISHIMURA T等[38]通过研究发现低胆红素血症与日本孕妇的妊娠糖尿病患病率较高有关。低胆红素血症最常见于代谢功能障碍患者,有数据表明低胆红素血症可能是与器官特异性疾病、代谢功能障碍和血管缺陷以及情绪和睡眠障碍相关的各种病理生理学的关键因素[39]。