间质性肺疾病合并肺炎的临床特征

李文静,姜雪莲,刘 铸,王 静

(吉林大学中日联谊医院 呼吸内科,吉林 长春130000)

间质性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是影响肺泡结构、肺间质和(或)小气道的200多种肺部疾病的总称。尽管ILD是罕见疾病,但最近的全球疾病负担研究报告称,在1990年至2013年期间,与ILD相关的寿命损失年数(YLL)增加了86%;因此,ILD首次被列入全球YYL的50大病因之列[1]。合并肺部感染是ILD患者病情急性加重的重要原因之一。这些感染通常在临床和影像学水平上模拟传统疾病进展,并且先前存在的纤维化改变可能掩盖感染的典型影像学表现[2-3]。在ILD的治疗中,免疫抑制治疗是治疗的基石,区分ILD加重与合并急性感染对于临床诊疗方案的制定具有重大的意义。因此,急需寻找准确、便捷的实验室检查指标,以早期识别合并感染,从而合理应用抗生素,同时避免对于非感染性间质性肺疾病抗生素的过度使用。

1 资料与方法

1.1 病例来源

收集吉林大学中日联谊医院从2020年1月至2022年12月收住入院资料完整的间质性肺疾病患者,根据病原学检查分为合并肺炎组与单纯ILD组。

1.2 入选标准

1.2.1间质性肺疾病的诊断标准 特发性间质性肺炎符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会2013指南[4];免疫特征性的间质性肺炎(IPAF)符合欧洲呼吸学会/美国胸科学会的IPAF指南[5]。结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)诊断需同时符合,①ILD诊断:高分辨率CT提示有肺部磨玻璃影、小叶间隔增厚、网格状、条索状、蜂窝状等间质性改变,或者有肺活检病理;②相应的结缔组织疾病诊断:干燥综合征(SS)诊断符合2002年美国和欧盟提出的新的SS国际分类标准[6],多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)诊断符合1975年Bohan和Peter提出的PM/DM诊断标准[7],类风湿关节炎(RA)符合2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的 RA 的分类诊断标准[8],系统性血管炎(CHCC)诊断符合2012年EULAR修订的CHCC分类标准[9],系统性红斑狼疮(SLE)诊断符合2009年ACR修订的SLE分类标准[10],系统性硬化(SSc)诊断符合2013年ACR修订的SSc分类标准[11],未分化结缔组织病诊断符合某些结缔组织病的临床表现,但又不符合任何一种特定疾病的诊断。

1.2.2合并肺炎组的纳入标准 合并肺炎组符合以下标准:胸片或胸部 CT 见片状、斑片状或间质性影,且痰标本或肺泡灌洗液标本经病原体培养或宏基因组学第二代测序技术(Next Generation Sequencing,NGS)等检查发现明确病原体感染,同时伴有下列条件之一:①新近出现的咳嗽、咳痰,或者原有咳嗽、咳痰等呼吸道症状加重并出现脓性痰,伴有或不伴有胸痛;②发热;③肺实质体征和(或)肺部闻及湿性啰音;④白细胞>10×109·L-1,或<4×109·L-1,伴有或不伴核左移。

1.2.3单纯ILD组的纳入标准 需符合痰培养未见明确病原体,又行NGS检查仍未发现明确病原体。

1.3 排除标准

①排除由于明确的感染因素如病毒和非典型病原体感染引起的间质性肺炎;②排除同时合并肿瘤、结核、肺栓塞、支气管扩张、肺脓肿等其他呼吸系统疾病;③排除合并严重的心、肾功能不全,或严重的其他系统疾病;④不能配合或病史资料不全者。

1.4 数据采集

两组患者的一般情况:病因构成、性别、年龄,临床特征:咳嗽、咳痰、发热、气短、肺部干湿啰音;实验室检查指标:WBC、NEUT%、PCT、CRP、BNP;病原学指标:在使用抗生素前,留取患者的痰标本或支气管镜肺泡灌洗液进行病原微生物培养,不能明确病原体的经患者及家属同意后送检宏基因组学第二代测序。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况分析

122例ILD患者,感染组和非感染组病因构成比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。合并肺炎组与单纯ILD组比较,性别及平均年龄差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表1 各组病因构成

表2 两组一般情况比较

2.2 临床特点分析

合并肺炎组患者出现发热、气短、咳嗽、咳痰症状及肺部干湿啰音较单纯ILD组明显增多,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组临床特点比较

2.3 实验室指标比较

合并肺炎组WBC、NEUT%、PCT、CRP、BNP均较单纯ILD组明显升高,差异均具有统计学意义(P<0.001),见表4。合并肺炎组与单纯ILD组比较,出现呼吸衰竭的比例差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表4 两组实验室指标比较

表5 两组血气分析情况比较

2.4 多因素Logistic回归分析

将上述单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素回归分析,结果显示白细胞、血降钙素原及脑钠肽升高是间质肺患者合并肺炎的独立危险因素(P<0.05),见表6。

表6 合并肺炎的独立危险因素分析

2.5 病原学检查

合并肺炎组病原体中革兰阴性菌38例,其中以肺炎克雷伯杆菌最为多见,其次是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、嗜肺军团菌、纹带棒状杆菌、艰难梭菌、皮特不动杆菌;革兰阳性菌3例,全部为金黄色葡萄球菌;真菌感染17例,依次为白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、高里假丝酵母菌、头状腐殖酵母菌、烟曲霉、土曲霉。

3 讨论

特发性间质性肺炎是指一组异质性弥漫性肺实质疾病,约占间质性肺疾病的三分之一[12],临床上主要根据影像学表现结合临床症状和体征进行诊断。CTD-ILD中类风湿关节炎、硬皮病和自身免疫性肌炎是与ILD相关的最常见CTD。本研究结果显示32例CTD-ILD合并肺炎患者中,病因构成主要以系统性硬化(21.9%)、类风湿关节炎(18.8%)和多发性肌炎/皮肌炎(21.9%)较为常见。张小飞等[13]的研究显示多发性肌炎/皮肌炎及系统性硬化引起的ILD合并肺炎的发生率较高,本研究结果与其相近。分析原因可能主要与系统性硬化与肌炎引起肌力受损从而容易发生误吸、呼吸道清除异物能力下降以及肌无力长期卧床导致坠积性肺炎有关。

由于ILD病因不同,患者的临床表现也各不相同。早期常无明显异常,随疾病进展可逐渐出现咳嗽、咳痰,甚至进行性呼吸困难等表现,肺部听诊可闻及干湿啰音。本研究显示,与单纯ILD组相比,合并肺炎组患者更容易出现发热、气短、咳嗽、咳痰及肺部干湿啰音等临床表现(P<0.01)。因此临床上当ILD患者出现以上症状时,要及时进行相关感染指标的检测,以早期识别是否合并了肺炎。

ILD合并肺炎是导致患者预后不良的重要因素,因此如何识别是疾病本身进展还是合并了肺炎成为亟需关注的问题。PCT是一种降钙素前体肽,在炎症和感染期间升高,用作早期感染的诊断,正常人群仅能检出少量PCT[14]。有研究表明,与SLE病情加剧患者相比,合并细菌感染的SLE患者的血清PCT显著升高,PCT可作为SLE患者合并感染的生物学标志物[15]。

BNP是一种由32个氨基酸残基组成的多肽,主要由心室肌细胞合成,不仅具有调节血压、扩张血管、排钠、利尿、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用,还能够延缓肺血管重构、扩张肺血管、降低肺动脉压[16]。近年来研究发现BNP在感染时可明显升高,且与疾病严重程度呈正相关,在细菌感染的诊断中具有较高的价值[17]。有文献阐明,发生肺炎时,机体会释放大量的炎症因子,使心室壁张力增高,循环阻力增加,从而刺激心肌细胞合成分泌BNP增多[18]。

CRP是一种可以结合肺炎链球菌C-多糖的蛋白质,作为一种非特异性蛋白,在正常人群中的水平很低,但当机体出现创伤、感染、肿瘤以及自身免疫疾病时,巨噬细胞通过释放白介素刺激肝脏合成CRP,促使CRP水平成倍增长[19],40～50 h后达到高峰,可超过正常水平数百到数千倍[20],而且可以避免因应用糖皮质激素等造成的干扰,对于感染性疾病具有一定的诊断意义[21]。由于ILD 在急性活动期时通常存在一定程度的全身炎症反应,且有研究显示[22],肺纤维化急性加重时CRP水平升高,故CRP是一种敏感度较高但特异性较低的反应全身性炎症、组织损伤及感染的标志物[23]。

本研究显示合并肺炎组患者的血白细胞计数、中性粒细胞百分比、降钙素原、C反应蛋白、脑钠肽较单纯间质性肺疾病组明显升高。本研究还显示白细胞、降钙素原与脑钠肽升高是ILD合并肺部感染的独立危险因素。陈太碧等[24]对于脓毒症患者的研究发现,其血中BNP水平和PCT水平呈现良好的相关性,提示了BNP和PCT联合检测可用于评估脓毒症严重程度和患者预后生存情况。

另外本研究显示ILD合并肺炎者病原菌以革兰阴性菌(65.5%)和真菌(29.3%)为主,革兰阳性菌较为少见(5.2%);革兰阴性菌中以肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌多见,革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌多见,真菌感染中以白色念珠菌多见。张小飞等[13]对110例间质肺患者行痰培养,检出的病原菌中,革兰阴性菌占58.3%,主要为铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌;革兰阳性菌占8.3%,主要为黄色葡萄球菌;真菌感染主要为白色念珠菌。本研究中真菌阳性率较高,分析原因可能与ILD患者的基础状态有关,再加上免疫抑制剂等药物的治疗,使得患者抵抗力下降,增加了真菌的机会性感染。

综上所述,临床上若ILD患者出现难以用原发病解释的发热、气短、咳嗽、咳痰等症状,实验室检查提示白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白、脑钠肽升高,尤其是白细胞、降钙素原与脑钠肽同时升高时,需要高度怀疑是否合并了肺炎,及时进行病原学检查。而对于上述指标相对正常、临床症状不明显的ILD患者,需要综合患者的临床表现及相关辅助检查进行分析,避免抗生素的过度使用。

本研究中还存在一些不足:首先样本量较少,本次研究仅收集了122例ILD患者的临床资料,不能代表多中心、大数据实验结果分析。另外本研究的感染诊断依据主要根据病原微生物培养及NGS,实际可能存在合并了肺炎但未能检出病原菌的假阴性患者,可能造成标本纳入存在偏差。因此,本研究的可信度还需进一步开展多中心、大样本的前瞻性研究加以佐证。