Caprini血栓风险评分联合纤维蛋白相关标志物对静脉血栓栓塞症诊断价值的多中心临床研究

崔 佳,李新新,帖彦清,崔宇晖,李 静,张金艳,侯天文,高 伟,冯志山

(1.河北省人民医院 河北省分子医学重点实验室 河北省医学检验临床医学研究中心,河北 石家庄050051;2.河北医科大学第四医院,河北 石家庄050000;3.河北省中医院,河北 石家庄050000)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是临床常见的血栓栓塞性疾病,以深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)为主要表现形式。据统计,西方人群中VTE发生率为1.15‰～2.69‰,我国住院患者中VTE确诊比例较20年前增长了10～30倍[1]。有报道显示,在突发致死性PTE患者中,仅有10%～30%的患者得到明确诊断[2]。VTE的诊断金标准为静脉造影,存在有创性及费用高的局限性;超声是VTE的首选诊断方法,但对于临床特征不典型、VTE低度可能患者一般不进行超声检查,存在漏诊可能。此外,超声检查在部分位置VTE诊断准确度较低,如周围型小腿静脉丛和中央型髂静脉[3]。因此,寻找便捷、可靠的诊断方案早期确诊VTE仍是临床研究的重点问题。

目前,已有针对骨科术后、产褥期等人群的VTE危险因素的研究,但结果尚不统一[4-5]。纤维蛋白相关标志物(fibrinolytic related markers,FRMs)在血栓相关疾病的诊断或预测中发挥重要参考价值,尤其是D-二聚体(D-dimer,DDI)已被全国肺栓塞与肺血管病防治协作组推荐为DVT、PTE的辅助检查指标,在临床广泛应用[6-7]。研究发现,Caprini评分以8分为截断值预测骨科术后VTE的灵敏度和特异度均大于70%[8]。另有报道指出,Caprini评分高于10分能有效识别髋部骨折术前DVT高风险人群[9]。本研究以309例住院患者为研究对象,明确FRMs、Caprini评分对VTE的诊断价值,旨在为住院患者VTE的防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月至2023年1月收治的309例疑似VTE的住院患者,男性165例,女性144例;年龄28～79岁,平均(56.62±12.20)岁。纳入标准:(1)出现部分疑似VTE症状或体征,如胸闷、呼吸困难、心率加快、肢体肿胀等;(2)年龄18岁以上;(3)住院患者;(4)知情同意。排除标准:(1)伴严重肝肾功能障碍等影响凝血功能检测者;(2)凝血功能障碍史、VTE史、下肢静脉曲张病史者;(3)已接受抗凝、抗血小板治疗,或近期使用孕激素等药物者;(4)重症患者、需机械通气治疗者;(5)沟通障碍或精神病史者。研究经本院伦理委员会审核批准。

1.2 VTE诊断及分组VTE诊断[10]:充分评估患者病史,根据症状、体征评估VTE临床可能性,评估为低度可能性者接受DDI检测,DDI阴性则排除诊断,DDI阳性则接受加压静脉超声(CUS)、CT或MRI等检查,阳性则确诊,阴性则排除诊断;评估为中高度可能性者首选CUS诊断,若提示CUS阴性则进一步行血管造影明确诊断。将诊断为VTE的患者纳入VTE组,未确诊者纳入非VTE组。

1.3 纤维蛋白相关标志物检测所有住院患者应用枸橼酸钠抗凝真空管采集空腹静脉血3 mL,混匀,3 000 r/min离心10 min,取上层血浆,应用德国美创全自动凝血分析仪(Coatron1800)及配套试剂盒检测纤维蛋白单体(fibrinogen monomer,FM)、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(fibrinogen/fibrin degradation products,FDP)及DDI,严格根据试剂盒说明书检测。

1.4 Caprini评分所有住院患者接受Caprini评分,采用问卷调查、调取病历的方式获得40项可能引发VTE的因素,包括年龄、手术史、恶性肿瘤史、用药史等,评分细则参考文献[11],依据各因素对VTE发生的贡献程度进行赋分,范围1～5分,计算累计总分,5分及以上具有高危风险。

1.5 临床资料收集采用问卷调查、调取病历的方式获取基线资料,包括性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、基础疾病(高血压、冠心病、结缔组织病、恶性肿瘤等),有无接受手术治疗、使用激素类药物治疗,统计入院第1天未治疗前的实验室指标,包括白细胞计数、红细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、肌酐、尿酸、C反应蛋白、常规凝血指标[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(FIB)]。

2 结果

2.1 VTE组和非VTE组患者Caprini评分及纤维蛋白相关标志物比较

与非VTE组比较,VTE组患者Caprini评分、FM、FDP及DDI水平均升高,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 VTE组和非VTE组患者Caprini评分及纤维蛋白相关标志物

2.2 VTE组和非VTE组患者基线资料

与非VTE组比较,VTE组患者合并高血压、肺动脉高压、使用激素治疗患者占比较低,合并恶性肿瘤患者占比、血小板计数、肌酐、PT、APTT、FIB水平较高(P<0.05),见表2。

表2 VTE组和非VTE组患者基线资料

2.3 影响VTE相关因素的Logistic回归分析

将高血压(合并=1,不合并=0)、恶性肿瘤(合并=1,不合并=0)、肺动脉高压(合并=1,不合并=0)、使用激素治疗(是=1,否=0)、血小板计数、肌酐、PT、APTT、FIB、Caprini评分、FM、FDP及DDI(均赋值为连续变量)作为自变量,是否确诊为VTE(VTE=1,非VTE=0)纳入二元Logistic回归模型,结果显示,Caprini评分、FM、FDP及DDI升高是影响VTE的独立危险因素(P<0.05),见表3。

表3 Logistic回归分析VTE危险因素

2.4 Caprini评分、纤维蛋白相关标志物对VTE的诊断价值

依据Logistic回归分析结果构建VTE联合预测模型方程Logit(P)=-0.291+1.547×Caprini评分+0.414×FM+0.522×FDP+1.035×DDI(χ2=20.229,P<0.001),将309例住院患者数据代入模型方程,依据是否发生VTE(发生VET=阳性,未发生VET=阴性)绘制ROC曲线,结果显示联合预测模型预测VTE的AUC为0.891(0.857～0.935),灵敏度95.35%,特异度75.94%,联合预测模型的AUC高于Caprini评分、FM、FDP、DDI单独应用的诊断价值,见图1、表4。

图1 Caprini评分、纤维蛋白相关标志物诊断VTE的ROC曲线

表4 Caprini评分、纤维蛋白相关标志物对VTE的诊断

3 讨论

VTE是一种深静脉内血液异常凝结疾病,临床发病率高、预后差,已成为世界性重大公共健康问题[12]。引起VTE的主要原因是血管壁损伤、血液高凝状态。导致本病的危险因素较多,包括抗凝血酶缺乏、纤溶酶原缺乏等原发性因素,创伤骨折、高龄、围产期、下肢静脉功能不全等继发性因素[13]。VTE多见于骨折、术后、长期制动、肿瘤等患者,与多个临床科室均有关,但早期确诊率仍处于较低水平。静脉造影是临床诊断VTE的“金标准”,但有创性、价格昂贵等不足限制了其临床应用,超声检查是临床常规诊断方法,但诊断准确性有待提高[14]。筛选简单可靠的实验室指标对临床诊断VTE和及时采取有效措施改善预后有积极意义。

本研究结果显示,VTE组Caprini评分高于非VTE组,经二元Logistic回归分析证实,Caprini评分(OR=4.697)升高是影响VTE的独立危险因素,提示Caprini评分可作为VTE的辅助诊断指标。Caprini评分依据临床特定40项相关因素对VTE发生风险进行评定,国外已有报道证实在识别骨科手术患者VTE发生风险中有重要参考价值[15]。国内学者WANG等[16]应用Caprini评分评估429例高能量所致胸腰椎骨折患者DVT发生风险,发现以8分为临界值有助于术前DVT危险分层。孙雄等[17]研究发现,Caprini评分有助于识别胃肠道恶性肿瘤术后下肢DVT的发生。

本研究发现,VTE组FM、FDP及DDI水平高于非VTE组,经二元Logistic回归分析证实,FM(OR=1.513)、FDP(OR=1.685)及DDI(OR=2.815)升高是影响VTE的独立危险因素,提示FRMs可作为诊断VTE可靠的实验室指标。DDI是纤溶酶作用于交联纤维蛋白而产生的降解产物,属于血栓发生后的产物,其水平升高提示血液高凝状态,间接反映血栓的形成。DDI是目前公认的诊断弥漫性血管内凝血(DIC)最有意义的分子标志物,其水平升高对诊断VTE有重要参考价值[18]。FM反映凝血酶活性,生理状态下血液仅含微量FM,其水平升高提示凝血系统激活。机体中纤维蛋白原首先生成FM及纤维蛋白多聚物,随后由纤溶酶降解为DDI及FDP。因此FM升高提示机体血管内纤维蛋白形成处于早期,DDI及FDP在继发纤溶时升高,三者存在时序差异,这些特征有助于FRMs联合应用判断血栓形成疾病的进程或治疗效果[19]。本研究依据Logistic回归分析结果构建VTE联合预测模型方程,将309例住院患者数据代入模型方程,依据是否发生VTE绘制ROC曲线,结果显示联合预测模型预测VTE的AUC为0.891,灵敏度95.35%,特异度75.94%,联合预测模型的AUC高于Caprini评分、FM、FDP、DDI单独应用的诊断价值。有报道显示,应用DDI、可溶性纤维蛋白单体复合物早期诊断肝胆胰术后无症状性VTE的诊断效能较高,AUC分别为0.804、0.761,与本研究单项诊断效能相当[20]。仅利用临床因素(Caprini评分)或单独使用某实验室指标(FM、FDP、DDI)诊断VTE时存在诊断效能低的劣势,联合诊断能够充分考虑临床因素,同时有实验室指标的支持,具有更高的临床指导价值。

综上所述,住院VTE患者维蛋白相关标志物FM、FDP及DDI异常升高,基于Caprini评分、FM、FDP及DDI构建的联合预测模型有助于临床诊断VTE,为早期识别VTE高风险住院人群提供参考依据。重症患者病情危急入院后可能无法及时收集完整的临床资料及实验室指标,故将其排除,而重症患者需长期卧床属VTE高危人群,因此本研究仍存在一定的临床应用局限性。后期需考虑纳入重症人群以提高本研究结果的临床应用价值。