中医药治疗子宫内膜息肉用药规律探讨:基于数据挖掘技术

刘 洋,师 伟

(1.山东中医药大学,山东 济南 250014;2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014)

子宫内膜息肉(Endometrial polyps,EP)是指子宫内膜腺体异常增生伴随间质改变的良性疾病,多见于围绝经期或者绝经后女性以及服用他莫昔芬的患者[1]。临床表现为异常子宫出血、宫腔占位性病变、不孕或者无症状[2]。宫腔镜下子宫内膜息肉切除术(TCRP)是治疗EP的“金标准”[3],但TCRP术后患者的症状不一定完全缓解,且易复发,临床复发率为2.5%～43.6%[4]。此病的非手术治疗包括左炔诺孕酮宫内缓释系统、孕激素、复方口服避孕药等,但激素类药物具有一定的副作用和风险,且治疗EP的药物需长期服用,并要根据患者的近、远期的生育需求进行个体化药物选择,因此导致患者依从性不佳。近些年临床研究显示,中医药治疗EP在避免手术创伤、减轻激素类药物的副作用等方面具有一定的优势[5]。基于此,本研究通过对公开发表在中国知网(CNKI)、万方、维普三大数据库上中医药治疗EP的文献进行分析,以期获取中医药治疗此病的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2008年4月-2022年4月公开发表在中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)有关中医治疗以及西医基础上加用中药治疗EP的研究文献,共得到76篇文献。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索方法 以“子宫内膜息肉”+“中药”or“中医”为主题词,检索上述中文数据库,检索完成后按纳入和排除标准手工筛选文献。

1.2.2 文献纳入标准 ①仅使用中药及在手术或者服用西药基础上用中药治疗EP涉及具体处方的文献,包括临床观察、名医经验、治疗体会等;②所选文献中的疾病必须诊断为EP;③文献必须有明确的药物组成及剂量,并确有疗效。

1.2.3 文献排除标准 ①综述及动物实验类文献;②重复发表及药物相同的文献;③无具体药物组成或无明确药物剂量;④针灸、中药灌肠及中成药等非口服汤剂;⑤研究结果显示为无效或无统计学意义的文献。

1.2.4 数据规范化 对纳入的76篇文献的中药处方采用双人双核对法录入数据,并对药物进行数据规范化。所录中药处方中所载的中药按照《中药学》[6]《中华人民共和国药典》[7](2015年版)进行规范化处理,如“川断”规范为“续断”,“红藤”与“大血藤”统一规范为“大血藤”;药物性味归经则参照《中药学》,如枳壳:性寒,味酸、苦、辛,归脾、胃、大肠、三焦、胆经。

1.2.5 数据分析方法 将中药按照四气、五味、归经及功效进行分类,录入Microsoft Excel 2010建立EP数据库。通过Microsoft Excel 2010对纳入的76篇文献的B处方药物进行频次、频率分析;采用SPSS Modeler 18.0将高频药物进行关联规则分析,并演化出核心处方;采用Gephi 0.9.2软件绘制用药整体的网络图;采用SPSS Statistics 26.0软件对数据进行系统聚类,归纳出常用药物组合。

2 结果

2.1 药物频数分析

76篇文献涉及中药137味,用药频次达1 041次,高频药物(频数>10次)共计31味中药,见表1。其中,当归、川芎、赤芍、桃仁、益母草位居前5味,可见中医临证多用行血、散血之品,以活血化瘀为基本治法,血瘀为EP的核心病机。在中药的类别上,位居前两位的是补虚药和活血化瘀药,用药频次分别为228次和225次,两类药物比例接近1∶1,由此可知,中医认为EP是虚实夹杂之证,临证治疗EP总体治则是攻补兼施。见表2。

表1 中药治疗EP的高频药物频数分布

表2 中药治疗EP的中药类别分布 (次)

2.2 药物药性归经频数分析

对31味高频药物进行药性归经分析,其中温性药物使用频次最高(257次),其次是寒性药物(224次);味甘者使用频次最高(374次),其次是苦味(362次);药物归经中,归肝(517次)、脾(308次)、心(248次)的药物较多。寒温药物比例为1:1,可知中医治疗EP用药寒热平调。味甘能补、能和、能缓,体现中医治疗EP要以甘味药缓缓攻之,不可使用猛药速达。从药物性味归经来看,中医认为EP主要责之心、肝、脾三脏的失调,盖因心主血脉、肝主疏泄且通冲任系胞宫、脾为气血生化之源。脏腑气血失调,冲任受损,导致痰瘀互结于下腹胞宫,发为EP。见表3。

表3 高频中药药性归经频次分布

2.3 复杂网络分析

应用SPSS Modeler 18.0复杂网络制作核心处方网络图、高频药物网络图,采用Gephi 0.9.2软件对药物进行分析,绘制用药整体网络图,通过药物之间连结线的粗细来代表药物之间相互关系的强弱程度,核心处方由桃仁、当归、川芎、白芍、茯苓、益母草、蒲黄、赤芍、丹皮组成,功效为养血祛瘀,活络止痛。见图1、图2、图3。

图1 核心处方网络

图2 高频药物网络

图3 中医药治疗EP总体用药网络

2.4 关联规则分析

对31味高频药物进行二变量处理,“1”代表出现,“0”代表未出现,运用Apriori算法进行关联规则分析,设置最小支持度≥20%,最小置信度≥80%,最大前项数为2等条件,对中药进行关联规则分析,见表4、表5。由表4、表5可知,按照置信度百分比排序,二项药物关联中桃仁-红花、当归-川芎、莪术-三棱为排名前3的药物组合。

表4 中医药治疗EP的药物二项关联规则分析

表5 前31味药物聚类分析药对组合

2.5 药物聚类分析

通过SPSS Statistics 26.0的系统聚类对31味高频药物进行聚类分析,见图4。通过树形图可以发现,当标度为10时,已基本稳定,不能再分,故得出10个药物组合。中药组合的主要功效,见表5。

图4 中医药治疗EP的高频药物聚类分析

3 讨论

中医无“子宫内膜息肉”这一病名,根据其临床表现可归为“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范畴。中医认为,此病多因外感寒热湿邪、脏腑功能失调等导致邪气与胞宫血气相搏结,瘀血、痰浊等停聚于胞宫,日积月累而发病。现代中医学认为此病虚实夹杂,涉及多个脏腑,但皆指出痰瘀互结为此病的病理基础[8-10],故以活血化瘀消癥、补气养血扶正为基本治法。夏敏认为EP主要责之肝脾肾三脏,其中脾虚是疾病的本质,痰瘀互结是此病的病机[11]。龙江韩氏妇科认为EP首责于肝,肝失疏泄导致气血失调,湿浊瘀血结于胞宫,发为此病[12],故在治疗上重在调肝,以疏肝理气、活血化瘀为治法。夏桂成教授重视心之主导功能,认为EP为心肾阳虚、脏腑气化失常、瘀滞胞宫所致,临证以温阳化气结合补肾调周法[13]。刘静君教授认为“瘀”是EP的发病基础,而“热”是其发病关键,瘀热互结胞宫,久聚不散,发为此病[14]。

由表1可知,用药频次较高的是当归、川芎、赤芍、桃仁、益母草、茯苓。当归,性温味甘辛,补血活血、调经止痛。药理研究表明,当归可以升高红细胞、血红蛋白和血小板计数及改善微循环、抗血栓等,从而发挥补血活血的功效[15]。川芎,性温味辛,功效为活血行气止痛。川芎总提取物可延长活化部分凝血活酶时间,发挥抗凝作用[16]。赤芍专入肝经,善走血分,《本经》言其“除血痹,破坚积寒热疝瘕,止痛”等。赤芍总苷可显著抑制外源性和内源性凝血系统功能,可降低血液黏度、延长凝血酶原时间和改善血小板功能[17]。桃仁苦泄破瘀,活血力强,善通血分之壅滞,《本经》载桃仁除“瘀血血闭,癥瘕邪气”;研究表明,桃仁具有抗凝血、抑制血小板聚集与改善血液流变学作用,从而发挥活血化瘀的功效[18]。益母草,味辛苦性微寒,具有活血调经、清热解毒的功效。益母草有促进子宫内膜生长和改善子宫微循环的作用,可下调子宫组织中金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)的表达,从而加速启动止血修复机制[19]。茯苓,性平味甘淡,具有利水渗湿、健脾宁心的作用。研究表明,茯苓多糖能提高淋巴细胞和巨噬细胞的功能,从而起到增强免疫的作用[20]。上述高频药组功效主以活血化瘀、消癥止痛,辅以补虚健脾、养血扶正。

由表4可知,药物关联中桃仁-红花、当归-川芎、莪术-三棱为排名前3的药物组合;桃仁苦泄行滞血,红花辛散以温通,两药相须为用,一升一降、一散一收,活血祛瘀之力倍增。研究表明,“桃仁-红花”通过对全血黏度、红细胞压积的百分比及红细胞聚集指数的显著降低而改善血液流变性,抑制血栓形成[21]。当归和川芎为妇科常用的配伍药对,名为佛手散,主治妊娠伤胎、难产、胞衣不下等,具有养血补血、活血化瘀、调经止痛的功效。现代药理学认为,当归和川芎所含主要功效物质均为苯酞内酯和芳香酸类成分[22],对心脑血管系统和免疫功能等均有很好的调节作用。“三棱-莪术”是临床常用的活血化瘀药对,功善活血行气、散瘀消癥。三棱苦平辛散,为血中气药;莪术苦辛温香,为气中血药,二者相须配伍,可活血化瘀、化癖消积。临床研究表明,三棱-莪术药对对于女性生殖系统作用明显,临床常等比配伍用于子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、痛经等疾病的治疗[23-24]。

本研究中图1所示,核心处方与C3、C4、C5、C6的药味基本相同,系桂枝茯苓丸合桃红四物汤加减,具有养血祛瘀、活络止痛的功效。桃红四物汤出自《医宗金鉴》,被医家推崇为调经要方,具有养血不留瘀、化瘀不伤正的作用。研究表明本方可以改善局部血液循环、增强机体免疫力,从而促进息肉组织软化、消退和吸收,进而达到祛除息肉、调整月经的作用[25]。桂枝茯苓丸出自《金匮要略》,功效是活血化瘀、缓消癥块。现代研究表明,桂枝茯苓丸可纠正患者因内膜息肉导致的月经改变及贫血,降低患者体内FSH、P、E2水平,纠正子宫内膜PR表达状况[26]。此外,桂枝茯苓丸广泛用于治疗子宫肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜异位症等妇科癥瘕疾病[27]。

本研究基于公开发表的中医药治疗EP文献,采用频数分析、关联规则、聚类分析、复杂网络分析等方式探讨中医药治疗EP的处方规律及用药精粹。综上所述,现代中医学认为EP的病因为胞宫冲任损伤,气血失和,痰浊、血瘀停聚于下腹胞宫,日积月累形成癥瘕,发为EP。治疗总体思路为燮调冲任、调和气血,恢复脏腑功能。此病血分实、气分虚,故临证用药重用甘温之品益气虚,辅以苦寒之品祛血瘀,寒热平调,燮理冲任。此病以血瘀为核心,但EP积聚日久,邪盛正衰,应遵从“衰其大半而止”的原则,攻邪不忘扶正,故临证应“且攻且补”,忌用沉疴猛药。本研究总结出中医药治疗EP的处方规律,一定程度上反映了中医药名家的临证诊疗特色,为临床工作提供了一定的参考。然而在攻补之间的具体平衡,应根据不同患者的情况辨证论治,合理应用可药到病除、事半功倍。