中药调控水通道蛋白表达的研究进展※

卓祖顺 谢 斌 施 旻 王 飞 聂建华

津液是人体内正常水液的总称，具有滋润濡养之效，可维持脏腑正常生理功能，并受脏腑调控。中医认为脏腑功能与津液代谢相互影响，而针对性的中药可调节脏腑生理功能，平衡津液代谢。

水通道蛋白（Aquaporins，AQPs），又名水孔蛋白，广泛分布于人体各个组织与器官，是维持细胞水液代谢的重要通道。目前发现AQPs 共有13种亚型，参与机体水液代谢平衡，维持正常生命活动。基于中药调控AQPs 的相关研究，可以从分子水平诠释中医平衡津液代谢的作用机制，为中药治疗津液代谢失调类疾病提供客观依据。近年来，单味中药及中药复方调控肺、胃、肠与肾AQPs 的表达为研究热点，本文对此展开综述，为今后的研究与临床精准用药提供参考。

1 中医对津液代谢的认识

《黄帝内经》最早阐述津液代谢需要多个脏腑共同参与，如《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”《素问·逆调论》进一步指出：“水者，循津液而流也，肾者水脏，主津液，主卧与喘也。”同时《脾胃论》指出：“大肠主津，小肠主液，大肠、小肠受胃之荣气，乃能行津液于上焦，灌溉皮肤，充实腠理。”中医认为津液代谢始于水谷入胃，经胃腐熟，传至小肠，小肠泌别清浊，浊者为水谷之糟粕，下纳大肠，肠摄水液，余为粪便，排出于外；清者为水谷之精微，上输于脾，脾主升清，上归于肺，经肺气宣发肃降，将清中之清布散于四肢百骸，而清中之浊，外达肌表，化为汗液，下输膀胱，经肾气化，化为尿液，排出于外。由此可见，津液代谢与肺、胃、肠、肾最为相关。

2 水通道蛋白结构、功能与分布

从结构与功能上来看，AQPs是一种跨膜蛋白，由270 个氨基酸，6 个跨膜段组成，位于第二、三跨膜螺旋之间的B环与第五、六跨膜螺旋之间的E环中存在2 个半孔螺旋，每个半孔螺旋从一个天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸（Asn-Pro-Ala，NPA）开始，与周围几种氨基酸一起，形成通道孔的关键结构，可调控水液在细胞膜上的双向运输，被称为“细胞的水泵”。因此，AQPs是细胞水液运输的途径之一。

从分布上看，水孔蛋白在肺部仅有AQP1、AQP3、AQP4、AQP5 表达[1]。在胃肠道中，AQPs 的分布具有复杂性，其中AQP1 在胃肠内皮细胞中大量分布，AQP3 和AQP4 在胃肠道上皮细胞的基底膜外侧中高度表达，AQP7、AQP8、AQP10和AQP11在小肠与大肠的上皮细胞顶端大量表达[2]。在肾脏中，AQP1、AQP7分布在近端小管，而AQP2、AQP3和AQP4则分布在集合管系统，AQP6、AQP8和AQP11定位于细胞质[3]。综上所述，AQPs在人体肺、胃、肠与肾中广泛分布，并参与机体内水液代谢。

3 中药对肺AQPs表达的影响

在中医理论中，肺为水之上源，津液通过肺气宣降，上输头面，外达肌表，下注脏腑，参与全身津液的布散，而内、外因皆可扰肺，导致肺内与全身津液布散异常。内因以气虚、阴虚为主，外因以风邪、寒邪、热邪、燥邪为主，影响肺气宣降，阻碍津液布散。中医常以益气、滋阴、祛风、散寒、清热、润燥等方药治之，以恢复肺脏生理功能，调节津液代谢。

3.1 单味中药调控肺部AQPs 表达竹沥具有清热化痰之效，研究[4]表明，竹沥能够增强肺组织中AQP1、AQP5 表达，降低肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（NInterleuki-6，IL-6）的浓度，减轻慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Lung Disease，COPD）模型大鼠的症状。麦冬为养阴润肺的常用药物，研究[5]发现麦冬能够上调肺部AQP1、AQP5 表达，减轻肺炎支原体小鼠肺组织病理损伤。虎杖具有利湿、化痰之效，研究[6]表明其有效成分虎杖苷可以提高大鼠肺部AQP1、AQP5 表达，降低肺部TNF-α 浓度水平，纠正水液代谢失衡，减缓肺部水肿。可见，竹沥、麦冬、虎杖等单味中药能够调控肺部AQP1、AQP5的表达水平，调节津液代谢，改善肺部功能。

3.2 中药复方调控肺部AQPs表达

3.2.1 减轻肺水肿 AQP1、AQP5 是肺部水液代谢的重要途径之一，上调肺部AQP1、AQP5表达水平，可以提高肺部水液运转能力，减轻肺水肿。肺与大肠相表里，大承气汤具有通腑泄热之效，研究[7]证实大承气汤可以增加肺部AQP1、AQP5 的表达，减轻急性肺损伤所致肺水肿状态。激活环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP），可使蛋白激酶A（protein Kinase A，PKA）磷酸化，上调肺部AQP1、AQP5 表达，促进肺内水液代谢。小青龙汤具有散寒化饮之效，研究[8]证实小青龙汤可以激活cAMP/PKA 信号通路，上调AQP1、5 和上皮细胞钠通道α 亚单位的表达，减轻肺水肿，改善肺功能。王文霸等[9]研究发现，麻黄汤合大承气汤可上调AQP1、AQP5表达，减轻肺水肿，其机制与激活cAMP/PKA 信号通路相关。可见，大承气汤、小青龙汤、麻黄汤合大承气汤等中药复方可上调肺部AQP1、AQP5表达，促进肺部水液转运，其机制与激活cAMP/PKA信号通路有关。

3.2.2 抑制气道黏液高分泌 黏蛋白5AC（Mucin 5 Subtype AC，MUC5AC）是分泌型黏蛋白之一，上调黏膜下腺AQP5 表达会引起黏蛋白浓度降低，从而减轻气道黏液高分泌状态。付海晶等[10]研究发现，苏子降气汤可通过上调肺部AQP5 表达水平，抑制肺组织MUC5AC表达，减轻气道黏液高分泌状态，改善COPD症状。小青龙汤[11]可以增强肺组织AQP5，抑制MUC5AC 表达，减少气道黏液分泌。养阴清肺汤[12]可以通过抑制MUC5AC表达，促进AQP5表达水平，改善肺内水液失调，发挥“润燥”之效。以上提示，苏子降气汤、小青龙汤、养阴清肺汤等中药复方能够上调肺部AQP5表达，抑制MUC5AC表达，有效减轻气道黏液高分泌状态。

3.2.3 改善肺损伤 AQP5在Ⅰ型肺泡中高度表达，能清除肺泡内多余水液，而肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）由Ⅱ型肺泡分泌，增加PS表达能促进Ⅱ型肺泡增殖与分化，加速肺损伤的修复[13]。桑杏汤具有生津润肺之效，研究[14]发现桑杏汤可以上调温燥模型小鼠肺组织AQP5 表达，促进PS 产生，增加气道液分泌，发挥生津润燥之效。吴振起等[15]研究发现，清燥救肺汤可以增强AQP5、表面活性蛋白A（surfactant protein A，SP-A）的表达，提高肺部干湿比，减轻肺部炎症。雷宁宁[16]研究发现，麦门冬汤能够上调肺部AQP5、表面活性蛋白C（surfactant protein C，SPC）表达，促进肺纤维化模型大鼠骨髓间充质干细胞动员及分化，改善肺纤维化。因此，中药复方上调肺部AQP5与PS相关蛋白的表达可降低肺部炎症水平，改善肺部纤维化状态。

4 中药对胃部AQPs表达的影响

胃主受纳腐熟，为津液生化之源。虚实之邪均可侵扰胃腑，实邪以寒邪、湿邪、热邪为主，虚邪以气虚、阴虚、阳虚为主。邪犯胃腑，胃失其用，水谷难消，精微不化，导致津液生成不足。同时，饮食积滞，痰浊内生，阻碍津液输布，影响津液代谢。故中医临床以散寒、祛湿、清热、益气、滋阴、温阳等方药治之，效果显著。

4.1 单味中药调控胃AQPs 表达李慧君等[17]研究表明，茯苓可抑制胃部AQP3、AQP4信号通路，降低胃内水液重吸收，发挥利水祛湿功效，治疗湿阻中焦疾病。沈明等[18]研究发现，鸡内金能提高胃AQP4、胃泌素（Gastrin，Gas）和胃动素（Motilin，Mot）表达，改善功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）大鼠胃功能。胡小勤等[19]研究表明，黄芩和苍术对脾胃湿热证大鼠胃部炎症具有改善作用，其作用机制与抑制胃部AQP4表达，从而发挥“燥湿”之效有关。以上提示，茯苓、鸡内金、黄芩和苍术等燥湿、消食类中药具有调控胃部AQPs表达，改善胃部水液代谢与胃功能的作用。

4.2 中药复方调控胃AQPs表达

4.2.1 上调AQP3、AQP4 表达 AQP3、AQP4 在胃部高度表达，能调节胃部水液代谢。曹峰等[20]研究发现，茯苓甘草汤通过血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）信号通路，增强FD大鼠胃部AQP3表达，改善胃内水液潴留症状。武云朋[21]研究发现，舒肝解郁胶囊通过VIP/cAMP信号通路，上调胃部AQP3表达水平，调节水液代谢。屈涛等[22]研究发现，资生汤可以上调慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）大鼠Gas和胃窦部AQP3、AQP4表达，显著改善CAG 大鼠胃分泌功能。以上实验表明，茯苓甘草汤、舒肝解郁胶囊、资生汤等健脾、祛湿类复方通过调节VIP、Gas 的表达水平，上调胃部AQP3、AQP4表达，影响胃部水液代谢，并对胃液、胃黏膜产生影响，恢复胃部生理功能。

4.2.2 调控AQP1、AQP3、AQP4 表达 研究[23]表明，AQP4能调节胃蛋白酶原的表达水平，AQP3、AQP4对胃酸的分泌产生影响，AQP1、AQP4 在维持胃黏膜完整性方面起重要作用[24]，而胃部炎症常伴随胃酸分泌过多与胃黏膜损伤。黄家望等[25]研究发现，附子理中汤可以上调AQP1，下调AQP3、AQP4表达促进水液代谢，缓解大鼠胃组织溃疡和水肿程度。马慧娟[26]研究发现，养阴活胃合剂通过升高血清胃蛋白酶原Ⅰ水平，上调AQP3、AQP4 表达水平，降低胃蛋白酶原Ⅱ、AQP1水平，改善CAG大鼠的胃酸分泌。可见，附子理中汤、养阴活胃合剂等中药复方能调控胃部AQPs 及胃蛋白酶原表达水平，发挥抑酸、修复胃黏膜等功能。

5 中药对肠道AQPs表达的影响

大肠主津，小肠主液，肠摄津液，使肠道润燥有度，大便排泄如常。燥热内盛，肠失濡润，可发为便秘；水湿内聚，清浊不分，则发为泄泻。故以清热润燥之药滋津液，利水渗湿之品化湿邪。

5.1 单味中药调控肠道AQPs 表达肠道AQP3、AQP4 在上皮细胞的基底膜外侧中高度表达，调节肠腔中水液含量。彭小园等[27]研究发现，车前子能够上调结肠AQP3表达，增强结肠对肠腔内水液吸收，从而发挥渗湿止泻功效。包佳鹭等[28]研究发现，大黄能够降低结肠AQP3、AQP4 表达，抑制结肠对肠腔内水液吸收，从而发挥泻下功效。王师英等[29]研究表明，黄连能够减轻溃疡型结肠炎模型大鼠肠道黏膜炎症与腹泻，其作用机制与上调肠黏膜上皮细胞AQP3、AQP4表达有关。

5.2 中药复方调控肠道AQPs表达

5.2.1 促进排便 激活cAMP/PKA 信号通路可以调控肠道AQPs 磷酸化表达，调节肠腔内水液含量。现代研究[30]表明，便秘的发生与结肠AQP3密切相关，渗透性泻药能增强结肠AQP3 的表达水平，而刺激性泻药可抑制结肠AQP3表达，二者均可增加粪便含水量，促进排便。王璐等[31]研究发现，助阳通便膏激活VIP/cAMP/PKA/AQP3信号通路，发挥通便作用。门唤钊[32]研究发现，枳术汤可激活cAMP/PKA/AQP3信号通路，促进脾虚小鼠排便。周永学等[33]研究表明，硝菔通结方可以通过激活cAMP/PKA/AQP3 信号通路表达，增加大鼠粪便湿重与数量，改善大鼠功能性便秘。另一方面，相关研究表明抑制cAMP/PKA/AQPs 通路可以抑制肠道AQPs表达，促进排便。杨颖等[34]研究发现，济川煎可抑制cAMP/PKA 信号通路，下调慢传输型便秘大鼠结肠AQP3、AQP4 表达，减少肠道对水液重吸收，增加粪便湿度。由此可见，助阳通便膏、枳术汤、硝菔通结方、济川煎等中药复方可调控cAMP/PKA 信号通路，影响结肠AQPs 表达，调节肠道水液代谢，促进排便，治疗便秘。

5.2.2 减轻肠道炎症 在炎性肠病的早期阶段，肠道AQPs 表达异常[35]，上调肠道AQPs 表达水平可以减轻肠道组织水肿与炎症水平。马旭冉等[36]研究发现，黄芩汤可以升高结肠AQP4 表达，改善溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）模型大鼠结肠组织病变损伤，减轻炎症浸润。李艺垚等[37]研究发现，久泻宁可以激活cAMP/PKA 信号通路，增强UC 大鼠结肠AQP4、AQP8 表达，减轻结肠组织间质水肿，并抑制血清中TNF-α表达水平，降低结肠炎症水平。董焕成等[38]研究发现，归芪白术方联合奥沙利铂可以上调结肠组织AQP3、AQP4表达，减轻胃癌荷瘤小鼠肠道炎症浸润，其作用机制与激活上调cAMP/PKA 信号通路有关。可见，黄芩汤、久泻宁、归芪白术方等中药复方能够激活cAMP/PKA 信号通路，上调肠道AQPs表达，减少肠组织与肠腔内水液含量，同时降低组织炎症水平，治疗肠炎性疾病。

6 中药对肾脏AQPs表达的影响

肾气推动津液输布与排泄，肾气蒸腾气化将脏腑代谢后的浊液化为尿液排出体外。肾气虚、肾阴虚、肾阳虚均对肾的生理功能产生影响，导致小便排泄异常，影响津液代谢。故中医常以益气、滋阴、温阳类中药治之，补其不足，恢复肾脏生理功能，调节津液代谢。

6.1 单味中药调控肾脏AQPs表达商陆具有通利二便之效，其有效成分商陆总皂苷[39]能够显著降低肾脏AQP1、AQP2、AQP3、AQP4 的表达，通过利尿减少癌性腹水小鼠腹水量。肖丹[40]研究发现，龟甲胶通过上调肾脏AQP1、AQP2 表达，改善肾阴虚大鼠水液代谢紊乱。李慧君等[41]研究发现，茯苓可降低肾阳虚大鼠AQP1、AQP2 表达，增加大鼠尿量，改善水肿状态。以上提示，商陆、龟甲胶、茯苓等单味中药能够调控肾脏病理状态下AQPs表达水平，调节水液代谢。

6.2 中药复方调控肾脏AQPs表达

6.2.1 基于AVP 上调AQP2 精氨酸加压素（Arginine vasopressin ，AVP）为肽类激素，具有收缩血管作用，能够影响肾脏水液吸收。肾脏AQP2 参与原尿重吸收过程，并受AVP 调节，肾脏AQP2 失调与肾脏水液代谢紊乱相关。何嘉娜等[42]研究发现，肾气丸通过AVP/精氨酸加压素V2 受体（Arginine vasopressin V2 receptor，V2R）/cAMP/PKA 信号通路，上调AQP2 表达水平，改善水液代谢紊乱。操红缨等[43]研究表明，缩泉丸可以提高肾阳虚多尿大鼠AQP2与V2R mRNA表达，发挥“缩尿”功效。Xiong Rui等[44]研究发现二神丸通过增强V2R/AQP2 表达水平，改变肾脏重吸收率，减少大鼠尿量，缓解肾脏病理损伤。以上表明，肾气丸、缩泉丸、二神丸等中药复方可上调肾脏AQP2 表达，改善肾脏水液代谢紊乱。

6.2.2 基于AVP下调AQP2 AQP2是调节水通透性的关键蛋白，与肾病水肿密切相关，且AVP 和AQP2均参与原发性高血压（essential hypertension，EH）的发生发展[45]。在EH 大鼠模型中，肾脏AQP1、AQP2、AQP3表达上调，并与AVP/cAMP活性增强有关[46]。戴淑娟等[47]研究发现，当归芍药散可抑制AVP/V2R信号通路，下调肾脏AQP2 表达，降低肾脏对水的重吸收，促进尿液排泄，减轻水肿。吴君等[48]研究发现，五苓散能降低高血压大鼠的血压，其作用机制与降低肾脏组织中的V2R/AQP2蛋白的表达相关。周小杰等[49]研究发现，真武汤可通过调节水液代谢平衡，发挥对高血压肾脏保护作用，其作用机制与抑制肾脏AVP/AQP2 表达水平有关。可见，当归芍药散、五苓散、真武汤等中药复方可通过抑制AVP/AQP2 信号通路表达水平，发挥利水消肿、降血压及保护肾脏的功能。

7 总结与展望

疾病的发生与津液代谢异常息息相关，中医治疗津液代谢失调类疾病历史悠久，疗效确切。本文通过对AQPs 的功能、在肺、胃、肠与肾相关疾病中的作用及中药干预进行阐述，发现AQPs 受到cAMP/PKA、AVP/cAMP 等信号通路调控，而中药能够调控AQPs的表达，影响MUC5AC、PS、TNF-α 等表达水平，发挥利水、补液、抗炎、通便、止泻、降压和保护相关脏器等功能，表明中药可以通过调控AQPs表达，实现对津液代谢失常类疾病的防治作用。因此，围绕AQPs 在津液代谢失常类疾病中的作用机制与中医药调控进行研究，对相关疾病的防治具有重要意义。

目前相关研究发现，中药及中药复方可以调控水通道蛋白，纠正津液代谢失衡，改善津液代谢环境，减缓津液代谢失常类疾病进展，因此中药及复方对相关疾病中AQPs信号通路的调控是中医药防治作用的方向之一，同时为中医药的津液代谢理论提供了科学的实验数据。但目前的相关研究仍聚焦于基础研究，临床研究较少，在一定程度上缺乏临床指导意义。