早期积极液体复苏与常规液体复苏治疗急性胰腺炎效果及安全性的Meta分析

王张鹏， 景光旭， 罗欢欢， 董鸿斐， 王旭阳，4， 孙红玉，1b， 汤礼军

1 西部战区总医院 a. 全军普通外科中心/四川省胰腺损伤与修复重点实验室， b. 基础医学实验室， 成都 610083； 2 西南医科大学临床医学院， 四川 泸州 646000； 3 西南交通大学医学院， 成都 610063； 4 重庆医科大学临床医学院， 重庆 400016

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系统常见的危重疾病，具有起病急、进展快、并发症多的特点［1］。在疾病早期，由于炎性因子释放，导致内皮细胞受损，毛细血管通透性增高，血管腔内大量液体渗出至组织间隙或第三间隙，进而导致全身各器官组织灌注不足，诱发低血容量性休克，加重器官功能损害。因此，国内外临床指南［2-3］均推荐，在诊断AP后应立即给予液体复苏。这有助于纠正体液丢失和器官组织低灌注状态，减轻胰腺和全身微循环损害，避免器官功能衰竭发生［4］。

液体复苏是AP早期治疗的重要环节。然而，在疾病早期，采取积极还是常规液体复苏国内外仍缺乏共识。有学者［5-7］认为积极液体复苏可改善胰腺微循环的灌注，防止胰腺坏死，并减轻全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），减少器官功能衰竭的发生，从而改善患者预后。然而，近年来的部分观察性研究［8-9］及随机对照试验（RCT）［10-11］报道了积极液体复苏与AP患者局部并发症、器官功能衰竭和死亡的发生密切相关。因此，本研究旨在通过系统评价与Meta分析的方法综合评估入院24 h内积极液体复苏与常规液体复苏治疗AP的临床效果及安全性，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 规程与注册 本研究根据PRISMA指南完成，PROSPERO注册号：CRD42023455046。

1.2 检索策略 检索中英文数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、中国生物医学文献、维普和万方数据库，从数据库建立开始检索至2022年11月30日，收集应用液体复苏治疗AP的相关研究。英文检索词包括：fluid administration；fluid therapy；fluid resuscitation；hydration；acute pancreatitis。为保证纳入研究的质量，中文数据库限定为北京大学图书馆中文核心期刊发表的研究。中文检索词包括：液体复苏；补液疗法；液体治疗；急性胰腺炎。采用主题词和自由词结合组成检索策略。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）研究对象：AP患者，其诊断标准参考2012年亚特兰大修订版关于AP诊断及分类标准的国际共识［12］。（2）干预措施：AP患者入院24 h内给予不同补液速度或不同总量的液体复苏治疗，且有明确积极与常规液体复苏治疗分组标准。（3）主要结局指标：死亡率、胰腺坏死、住院时间、持续性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF）；次要结局指标：持续性SIRS、急性胰周液体积聚、感染性胰腺坏死、侵入性治疗、循环功能衰竭、呼吸功能衰竭、机械通气、肾功能衰竭、持续性肾脏替代治疗、腹腔间隔室综合征（abdominal compartment syndrome，ACS）、液体过负荷。（4）研究类型：RCT和队列研究（前瞻性或回顾性）。国内外临床指南和各临床研究中对积极液体复苏的定义不完全一致，因此本研究将纳入研究分组中入院24 h内补液速度更快者或补液总量更多者定义为积极液体复苏组，如：速率10～15 mL·kg-1·h-1［11］或总量≥4 L［13］等。

1.3.2 排除标准 （1）无明确液体复苏分组标准；（2）研究对象为经内镜逆行胆管造影术后、儿童及妊娠期AP患者；（3）综述、Meta分析、述评、学位论文、学术会议摘要、动物实验；（4）无法获取全文；（5）每组病例数小于10例的研究；（6）重复发表、数据相同的文献。

1.4 文献筛选与数据提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则相互讨论达成共识或与经验丰富的第3名研究者讨论解决，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。首先剔除重复文献，再根据文献题目及摘要对所有检索到的文献进行初步筛选，对符合标准的文献或不能确定是否纳入的文献进行全文阅读以筛选出符合纳入标准的研究。资料提取内容主要包括：第一作者、国家地区、发表年份、研究类型、分组情况、分组标准、年龄、病情严重程度、死亡、胰腺坏死等结局指标。根据研究对象AP的严重程度分为两类，即轻症急性胰腺炎（MPA）和重症急性胰腺炎（SAP）。若研究对象中超过50%的AP患者在疾病早期阶段诊断SAP或发生超过2个及以上POF，则将该研究归类为SAP，否则归类为MAP。

1.5 文献质量评价 由2名作者独立评估所有纳入研究的方法学质量。使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）对回顾性或前瞻性队列研究的文献进行质量评估［14］，分别从研究对象的选择、研究全体的可比性及结局评估3个方面进行文献质量评分，总分9分，＜6分为低质量研究，≥6分为高质量研究。使用改良Jadad量表对RCT进行质量评估［15］，主要内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、退出与失访，总分为7分，＜3分为低质量研究，≥3分为高质量研究。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行相关数据分析。所有基线特征和结局指标的具体数据直接来源于原始文献，部分数据如无法直接获取可通过原文中百分比换算。若研究中住院时间用中位数与四分位数间距表示，为便于进行Meta分析，则通过McGrath等［16］开发的网页工具，并应用Box-Cox方法将数据转换为均值与标准差。采用Q检验和I2检验进行异质性分析；连续性变量的效应值指标采用均数差（MD）和95%可信区间（95%CI）表示，二分类变量的效应值指标采用比值比（OR）及其95%CI表示。若P≥0.10、I2≤50%，表示研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.10、I2＞50%，表示研究间异质性较大，则采用随机效应模型进行Meta分析，并采用亚组分析或敏感性分析等方法进一步分析异质性来源［17］。亚组分析中均采用随机效应模型。当纳入研究≥10篇，使用Stata 17.0软件进行Begg和Egger检验用于评估潜在发表偏倚。敏感性分析用于评估合并结果的稳定性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索共获得4 292篇相关研究；根据纳入排除标准经过文献筛选后最终纳入15篇文献［6，9-11，13，18-27］，其中6篇为RCT，9篇为队列研究（1篇前瞻性、8篇回顾性）。共纳入4 061例AP患者，积极液体复苏组1 700例，常规液体复苏组2 361例。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的质量评估分别见表2、3。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 纳入队列研究的质量评估Table 2 Quality evaluation of the included cohorts

表3 纳入RCT的质量评估Table 3 Quality evaluation of the included RCTs

图1 Meta分析的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart for literature search processing in the meta-analysis

2.2 Meta分析结果

2.2.1 死亡率 共有12篇文献报道了AP患者死亡率。异质性检验显示各研究间无明显异质性（I2=3%，P=0.42），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：与常规液体复苏相比，积极液体复苏增加了AP患者死亡率（OR=1.64，95%CI：1.26～2.14，P＜0.001）（图2）。

图2 液体复苏方式与死亡率关系的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of relationship between resuscitation and mortality

2.2.2 POF发生率 共有10篇文献报道了AP患者POF发生率。异质性检验显示各研究间有明显异质性（I2=60%，P=0.008），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：与常规液体复苏相比，积极液体复苏增加了AP患者POF发生率（OR=2.19，95%CI：1.46～3.29，P＜0.001）（图3）。

图3 液体复苏方式与POF关系的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of relationship between resuscitation and persistent organ failure

2.2.3 胰腺坏死 共有7篇文献报道了AP患者胰腺坏死发生率。异质性检验显示各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.93），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：与常规液体复苏相比，积极液体复苏增加了AP患者胰腺坏死发生率（OR=1.73，95%CI：1.19～2.51，P=0.004）（图4）。

图4 液体复苏方式与胰腺坏死关系的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of relationship between resuscitation and pancreatic necrosis

2.2.4 住院时间 共有11篇文献报道了AP患者住院时间。异质性检验显示各研究间有明显异质性（I2=90%，P＜0.001），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：积极液体复苏与常规液体复苏两组住院时间差异无统计学意义（MD=0.58，95%CI：-0.77～1.93，P=0.40）（图5）。

图5 液体复苏方式与住院时间关系的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of relationship between resuscitation and duration of hospital stay

2.2.5 其他结局指标 对持续性SIRS、急性胰周液体积聚、感染性胰腺坏死、循环功能衰竭、呼吸功能衰竭、肾功能衰竭的发生率，以及侵入性治疗率、机械通气率、持续性肾脏替代治疗率等指标分别采用相应效应模型进行Meta分析，结果显示：与常规液体复苏相比，积极液体复苏增加了AP患者感染性胰腺坏死、循环功能衰竭、呼吸功能衰竭、肾功能衰竭、ACS以及液体过负荷的发生率，还增加了机械通气和持续性肾脏替代治疗率（P值均＜0.05）（表4）。

表4 液体复苏方式与其他结局指标关系的Meta分析Table 4 Meta-analysis of relationship between resuscitation and other outcomes

2.3 亚组分析结果 Meta分析结果显示主要结局指标中POF发生率、住院时间异质性较大，根据研究类型、病情严重程度、年龄进行亚组分析，未发现其异质性来源。POF发生率的亚组分析显示：对于年轻（≤50岁）AP患者，积极液体复苏与POF的发生有关（OR=2.62，95%CI：1.69～4.05，P＜0.001），而对于年老（＞50岁）AP患者，液体复苏方式与POF的发生无明显关系（P=0.05）；对于MAP患者（OR=1.97，95%CI：1.12～3.45，P=0.020）和SAP患者（OR=2.63，95%CI：1.54～4.50，P＜0.001），积极液体复苏与POF的发生有关；在队列研究中，积极液体复苏与POF的发生有关（OR=2.16，95%CI：1.36～3.42，P=0.001），而在RCT中，液体复苏方式与POF的发生无明显关系（P=0.100）。由于RCT的证据等级高于队列研究，同时考虑到其研究对象均为MAP患者，因此认为当前没有足够的证据支持积极液体复苏会增加MAP患者POF的发生风险。住院时间的亚组分析结果显示，对于SAP患者，积极液体复苏与患者住院时间延长的发生有关（OR=4.56，95%CI：1.88～7.24，P＜0.001），而对于MAP患者，液体复苏方式与患者住院时间无明显关系（P=0.980）；其余各亚组合并结果差异均无统计学意义（P值均＞0.05）（表5）。

表5 亚组分析Table 5 Subgroup analysis

2.4 敏感性分析 采用逐次剔除单项研究的方法，对I2＞50%的合并结果进行敏感性分析，结果显示：在住院时间、POF、持续性SIRS、急性胰周液体积聚、侵入性治疗、机械通气中，均无研究对合并结果的稳定性产生过大影响（图6）。

图6 敏感性分析结果Figure 6 Sensitivity analysis results

2.5 发表偏倚 纳入文献中报道相关结局指标≥10项研究的有死亡率、住院时间以及POF发生率，使用Begg检验和Egger检验评估潜在的发表偏倚。结果显示：死亡率（t=-0.12，P=0.907）、住院时间（t=0.01，P=0.991）和POF（t=-1.49，P=0.175）不存在明显发表偏倚（图7）。

图7 发表偏倚Figure 7 Publication bias

3 讨论

液体复苏可纠正低血容量和器官组织灌注不足，是AP早期治疗的基石。自20世纪90年代末以来，临床指南和共识一直主张使用积极液体复苏作为改善AP患者预后的治疗手段［28-33］。然而，近年来的多项临床研究［8-11］发现，积极液体复苏可能会增加AP患者器官功能衰竭和死亡的发生风险。在一项近期多中心RCT［10］中，由于收集的临床数据显示积极液体复苏对AP患者不利影响增加，而主要结局指标未得到明显改善，因此中止了后续试验。本研究通过Meta分析的方法综合评估常规与积极液体复苏治疗AP的有效性和安全性，并为临床实践提供更令人信服的证据。

本研究结果表明，与常规液体复苏相比，积极液体复苏组死亡率、胰腺坏死发生率、POF发生率、感染性胰腺坏死发生率、循环功能衰竭发生率、呼吸功能衰竭发生率、肾功能衰竭发生率、ACS发生率、液体过负荷发生率、机械通气及持续性肾脏替代治疗率更高；而在住院时间、持续性SIRS发生率、急性胰周液体积聚发生率、侵入性治疗率等方面两组间均无统计学差异。

胰腺坏死是AP最常见的局部并发症之一。以往大部分临床医生认为，在疾病早期应用积极液体复苏能更有效地改善胰腺微循环血流灌注，纠正胰腺组织缺血状态，从而降低胰腺坏死对AP患者造成的影响［5-6］。然而，本Meta分析结果显示，与常规液体复苏相比，积极液体复苏反而会增加AP患者胰腺坏死的发生率。可能由于在进行干预治疗时，AP患者胰腺缺血坏死已经发生，该过程是不可逆转的。在疾病早期，由于全身血管通透性增加，积极液体复苏可能加重肺脏等多器官组织水肿，导致呼吸功能受损，引起多器官供氧降低；此外，血液稀释降低携氧能力，导致胰腺组织供氧进一步减少，加重胰腺坏死［5，34］。

器官功能衰竭是AP最严重的并发症，也是AP患者的主要死因［2］。在AP发病早期，主要由胰腺损伤细胞引起局部炎症反应，释放大量炎症介质诱发炎症级联反应，导致SIRS。持续性SIRS易导致全身器官功能衰竭［2，35］。本研究分析结果显示，常规液体复苏与积极液体复苏持续性SIRS发生率差异无统计学意义，说明积极液体复苏可能不会增加患者持续性SIRS的发生风险。这与近期一篇多中心随机试验［10］结果一致。此外，该研究［10］还发现，积极液体复苏与液体过负荷的发生有关。液体过负荷会对全身多处器官功能产生不利影响。对于心脏，可能会引起心肌细胞水肿、心脏收缩及舒张功能损害［36］。对于肺脏，可能会导致肺水肿，增加胸腔积液形成的风险。也有动物实验研究［37］发现，积极液体复苏会导致SAP大鼠肺水肿、胸腔积液及腹腔积液的发生，进而损害呼吸功能。对于肾脏，可能会引起肾间质压力升高和急性肾损伤［36］。液体过负荷也是引起内脏水肿及腹腔内压力增高的危险因素［36］。腹腔内压力升高可导致ACS，显著降低肾动脉血流，增加肾静脉压力，压迫肾实质造成缺血性损伤，进而导致肾损伤［38-40］。本Meta分析结果显示，积极液体复苏会增加ASC发生的风险。对于胃肠道，液体过负荷会加重肠道水肿，加剧肠黏膜屏障功能损害，增加细菌移位的风险，进而导致感染性胰腺坏死［39，41］。在病程后期，器官功能衰竭常继发于感染性胰腺坏死引起的脓毒症［12］。本研究也发现感染性胰腺坏死在积极液体复苏组发生率更高。

与以往Meta分析［42］相比，本研究不仅纳入了最新两篇RCT，如De-Madaria等［10］及Angsubhakorn等［20］的研究；而且严格限制了纳入及排除标准，由于Mao等［43］和Wu等［44］两项研究中缺乏首个24 h内补液速度或总量分组标准，因此予以排除，以上优势使本Meta分析结果更具说服力与可信度。本研究也存在一定的局限性：（1）本研究未探讨不同种类液体复苏对AP患者预后的影响，大部分纳入研究使用生理盐水和/或乳酸林格液或未注明具体液体种类，可能存在临床异质性；（2）目前临床指南和共识对积极液体复苏暂无标准定义，纳入各研究间的分组标准不完全相同，可能存在临床异质性，降低该系统评价的效能；（3）在安全性方面，仅1篇RCT报告了液体过负荷的发生率，期待未来更多临床研究关注AP患者治疗过程中液体过负荷的发生；（4）对于持续性SIRS、急性胰周液体积聚、侵入性治疗等其他异质性较高的结局指标，由于纳入文献较少，因此未作亚组分析以深入探讨不同液体复苏方式对其产生的影响。

综上所述，积极液体复苏在AP早期治疗阶段表现出较差的疗效及安全性。与常规液体复苏相比，积极液体复苏可能会增加循环、呼吸及肾功能器官功能衰竭和胰腺坏死、ACS及液体过负荷发生率，增加机械通气与持续性肾脏替代治疗率，进而增加死亡风险。因此，在AP早期治疗过程中，积极液体复苏治疗可能不利于患者预后，需要适度补液。但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需更多的多中心、大样本、高质量的RCT加以验证。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王张鹏、景光旭负责资料分析，撰写论文；罗欢欢、董鸿斐、王旭阳参与收集数据，修改论文；孙红玉负责拟定写作思路及数据分析；汤礼军负责课题设计，指导撰写文章并最后定稿。