膀胱癌根治术后患者出现肠梗阻的列线图预测模型

安云昭,张 珩,田 野,安凌悦,罗光恒

(贵州省人民医院泌尿外科,贵州贵阳 550002)

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性疾病之一,膀胱根治性切除术结合各种形式的尿流改道术为治疗膀胱癌的金标准[1],但术后居高不下的并发症发生率(可达25%～64%[2-4])仍然困扰着泌尿外科医师。肠梗阻是膀胱癌根治术后患者的常见并发症之一,不但延缓患者的术后恢复,也增加了治疗花费[5]。因此,如果能够对接受膀胱癌根治术的患者就术后肠梗阻的发生进行预警,可能对医患双方而言都具有重要意义。本文对2013年1月-2018年12月在贵州省人民医院泌尿外科接受膀胱癌根治术的患者资料进行回顾性研究,分析各因素对于患者术后发生肠梗阻的影响,构建并验证用于预测术后肠梗阻发生几率列线图模型,以期对于临床工作提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集回顾性分析贵州省人民医院泌尿外科2013年1月-2018年12月因膀胱癌行膀胱根治性切除术加尿流改道术的332例患者的临床资料,排除5例后续接受原位新膀胱术的患者及1例肠梗阻相关数据缺失的患者,共纳入326例患者。

1.2 影响因素选择纳入分析的影响因素选择主要参考国内外对肠梗阻的相关研究[2-10],具体为年龄、性别、手术史、吸烟史、饮酒史、高血压及糖尿病史、肿瘤TNM分期、术式、手术时间、术中输液量、术前术后血清白蛋白(术后取术后3 d血白蛋白最低值)、术前血红蛋白、术后血肌酐(取术后3 d内血肌酐最高值)。

1.3 与胃肠道密切相关的术前及术后处理术前,患者常规接受聚乙二醇电解质散剂行肠道准备;视具体情况决定是否术前口服抗生素;常规补充碳水化合物能量液。术前不常规留置胃管,留置胃管的患者术后24 h内拔出。术后第一天要求患者下床活动并假食促进胃肠道功能恢复。

1.4 术后肠梗阻的诊断本研究纳入的患者系因下列情形而被认为发生术后肠梗阻：术后7 d肠道功能仍未恢复且腹痛、腹胀及压痛等腹部症状明显;术后30 d内,肠道功能恢复后又出现肠梗阻症状;体征及计算机断层扫描(computed tomography,CT)或腹部平片影像学证据提示肠梗阻;或经手术证实为肠梗阻[6]。

1.5 统计学方法

1.5.1影响因素分析 应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。连续变量经检验均不符合正态分布,连续变量与有序分类变量采用均数(范围)描述,采用Mann-Whitney秩和检验分析。用单因素及多因素logitic回归分析来分析各临床因素与患者术后肠梗阻之间的关系。在多因素分析中采用Forward stepwise选项来选出有统计学意义的变量,P<0.05为差异有统计学意义。

1.5.2建立列线图模型 使用R 4.1.1中的rms包(http：//www.r-project.org),将多因素logistic回归模型中对肠梗阻发生存在显著影响的变量纳入模型,并做出评分列线图。

1.5.3模型的辨识力测评与准确度验证 该模型的辨识能力根据观测者操作特性(receiver operating curve,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)判定(范围为 0.5～1.0,AUC=0.5 为无辨识能力,AUC=1.0 为最佳辨识能力)。此外,该预测模型由1 000次 Bootstrap 随机自采样(Bootstrap resample)进行内部验证以检测其预测准确度。

2 结 果

2.1 患者一般资料本研究回顾性分析了326例患者的临床资料,共有65例患者最终被诊断为术后肠梗阻,其中64例为术后7 d肠道功能仍未恢复且患者腹部症状明显,1例为术后30 d内肠道功能恢复后又出现肠梗阻的症状并且影像学证实为肠梗阻。对于这些术后肠梗阻患者均采用胃管引流、静脉营养支持、扩肛等保守疗法治疗,肠道功能均成功恢复。就本研究纳入分析的多个影响因素而言,两组患者的一般资料的差异无统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 接受膀胱癌根治术患者的一般资料 [例(%)]

2.2 膀胱癌根治术后肠梗阻发生的单因素及多因素分析各临床数据与患者发生术后肠梗阻的相关性使用单因素及多因素logistic回归进行分析(表2、表3)。患者发生术后肠梗阻与性别(OR=0.166,95%CI=0.034～0.809,P=0.026)、是否进行淋巴结清扫(OR=1.013,95%CI=1.003～1.024,P=0.011)、术后血肌酐(OR=1.028,95%CI=1.011～1.047,P=0.002)、术后血白蛋白(OR=0.878,95%CI=0.781～0.987,P=0.029)相关。

表2 接受膀胱癌根治术患者的临床参数与术后肠梗阻的单因素分析

表3 接受膀胱癌根治术患者的临床参数与术后肠梗阻的多因素分析

2.3 膀胱癌根治术后患者发生肠梗阻的预测模型基于多因素logistic回归分析结果,构建了术后肠梗阻预测模型(图1)。

图1 膀胱根治术后患者发生肠梗阻的预测模型

结合以下指标,即性别、是否行淋巴结清扫、术后血肌酐、术后血白蛋白,每个指标的值都在点标度轴上给出对应分数,将各个指标对应的分数值相加即得出总分,根据总分判断术后发生肠梗阻的可能性,得分越高的患者发生术后肠梗阻的可能性越大。

2.4 模型的辨识力及准确性基于ROC曲线分析,其AUC达到 0.769(95%CI：0.724～0.802),表示该预测模型具备较好的辨识能力(图2A)。预测模型的Bootstrap校正曲线显示模型预测准确度接近理想模型预测度(图2B)。

A：ROC曲线;B：1 000次Bootstrap随机自采样校正曲线,接近理想模型。

3 讨论

肠梗阻是膀胱根治性切除术后患者最常见的并发症之一[3],表现为术后肠道功能恢复时间超过7 d或在短暂恢复肠道功能后又出现恶心、呕吐、腹胀等肠梗阻症状[7],据统计患者膀胱根治性切除术后其发生率约为4%～19%。术后肠梗阻的出现不但会影响患者的术后恢复,增加患者住院时间,也会大大增加患者的医疗费用[2-5]。

肠梗阻的发生机制目前可大致归纳为以下几点[8]：①手术创伤导致的迷走神经应激造成肠道功能蠕动减弱;②手术麻醉及阿片类药物刺激肠道阿片类受体导致肠道蠕动的减弱;③全身及肠道固有免疫系统的激活导致炎症因子的释放引起肠道蠕动功能减弱;④术中或术后不恰当的补液或未纠正的低蛋白血症导致的肠道水肿进而造成肠道蠕动功能减弱;⑤肠道连续性被破坏,创伤部位的Cajal间质细胞网络与肠道神经系统网络的重新修复延迟所导致的肠蠕动功能恢复受阻;⑥胃肠道激素及神经肽失调导致的肠蠕动功能失调。

因膀胱癌根治术后患者需行尿流改道,除输尿管皮肤造瘘外,均需要截取肠道组织构建新膀胱或瘘口,而这无疑会加重患者术后肠道功能恢复的负担。另外,由于膀胱癌根治术操作的复杂性,手术及麻醉时间较长,可能会增加患者术后并发症的发生[9],但是本研究未提示手术时间是患者术后肠梗阻发生的危险因素,其原因可能是本研究为单中心研究,手术经验及术后管理一致性较高。国外有研究认为年龄及尿流改道方式是患者发生术后肠梗阻的危险因素[2],但本研究并未得出此结论,原因主要是本中心对于年龄较大、术前一般情况较差的患者通常行输尿管皮肤造瘘且不进行淋巴结清扫,这种方式并未像其他尿流改道方式一样涉及肠道手术操作,并且本中心快速康复管理理念可能也是这一现象出现的原因。本研究提示行淋巴结清扫是患者术后发生肠梗阻的危险因素,这可能与淋巴结清扫增加了由淋巴回流障碍导致肠道水肿及局部淋巴液渗出导致区域炎症反应有关,而这些原因可能增加术后肠梗阻的发生几率[10]。

本研究发现患者术后血清肌酐升高是术后发生肠梗阻的危险因素,其原因可能在于血清肌酐是反应患者肾功能的重要指标,当肌酐升高时往往意味着肾功能的恶化,肾脏排泄功能的下降有可能会造成体液负荷增加,进而加重肠道水肿,引起肠道蠕动功能的下降;另外炎症是患者术后肠梗阻发生发展的重要因素。由于术中操作或温度下降等因素对肠道的刺激,组胺、前列腺素、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)等促炎因子在局部释放,细胞活性因子可以抑制肠道肌肉的收缩[11];在局部炎症细胞浸润发挥作用的同时,全身炎症反应也在患者术后肠梗阻的发生发展中扮演着重要的角色;术后,血浆中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)及IL-6、IL-8等物质进一步导致肠道局部的炎症细胞浸润[12-14],而肾脏的全身炎症介质清除能力的下降更是不利因素,造成术后肠梗阻的进一步发展,而肠梗阻的进展又使得全身炎症反应进一步加重,这又增加对肾功能的损害,形成“肾功能恶化-炎症反应加重-术后肠梗阻-炎症反应加重-肾功能恶化”这一恶性循环,最终导致术后肠梗阻的发生或加重。

本研究还发现术后血白蛋白水平降低是患者发生术后肠梗阻的危险因素,这与国内外很多学者的研究相符合[15-16]。术前术后血浆白蛋白水平反应患者当时的营养支持状况,这一指标越低的患者其营养状况越差,对手术创伤、炎症的抵御能力也越差。低蛋白血症极容易造成肠道水肿进而导致患者术后肠梗阻的发生。

本研究在多因素分析基础上制作列线图,首次构建了膀胱癌根治患者术后发生肠梗阻的预测模型,该预测模型根据患者的性别、是否行淋巴结清扫、术后血肌酐、术后血白蛋白指标进行打分相加来预测患者术后肠梗阻发生的几率。Bootstrap校正曲线及ROC曲线显示的验证结果表明该模型具有良好的辨识能力及准确度,为临床医生提供了一种工具,可能帮助临床医生实现对膀胱癌根治术后患者是否发生肠梗阻的预测或评估,改变临床医生只能等待患者出现较为严重的肠道梗阻症状或发生肠功能延迟恢复后才能进行有效临床干预的现状,从而帮助临床对患者进行必要的早期检测及治疗,以更进一步改善患者预后。

本研究亮点是发现了男性、行淋巴结清扫、术后血肌酐升高及术后血白蛋白下降是患者术后发生肠梗阻的危险因素,并以此构建了预测度及辨识能力均较好的临床预测模型,使用此预测模型评估中得分越高的患者术后发生肠梗阻的可能性越大。本研究中不可忽视的不足首先在于作为回顾性研究,不可避免地存在如数据缺失等统计学上的局限性;其次在于纳入的样本量有限,其中有1例患者因临床数据缺失未能纳入研究,期待以后能有更多的样本量纳入来丰富本研究。