艾司氯胺酮对胸腔镜肺叶切除术后疼痛及炎症应激的影响*

周珑艳,刘咏春,卢锡华,李长生

(郑州大学附属肿瘤医院麻醉与围术期医学科,郑州 450008)

肺癌是全球癌症相关性死亡的主要原因,约占所有癌症死亡人数的20%[1],手术切除是早期肺癌患者首选的治疗方法[2]。然而,手术切口创伤、胸膜牵拉及留置胸腔引流管等原因常常使患者产生剧烈且持续的术后疼痛[3-4]。部分患者会因恐惧疼痛而无法进行有效的咳嗽、排痰,从而不利于肺功能的早期恢复。此外,研究发现术后急性疼痛与术后慢性疼痛(chronic postsurgical pain,CPSP)的发生密切相关[5],而胸腔镜手术患者CPSP的发生率可高达20%～47%[6-9]。因此,如何完善术后镇痛是值得麻醉医生重点研究的问题。由于目前常用的阿片类镇痛药物容易引起术后恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应,因此,联合作用于疼痛传导通路不同靶点的镇痛药物或方法,减少阿片类镇痛药物剂量,减轻不良反应的多模式镇痛和低阿片化理念正在被广泛提倡。新型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断剂艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体,对NMDA受体具有更强的亲和力和选择性,其通过非特异性抑制中脑和丘脑痛觉传递及阻断脊髓NMDA受体的镇痛机制,正逐渐成为术后疼痛管理的研究热点[10-11]。基于此,本研究拟探讨艾司氯胺酮复合舒芬太尼对胸腔镜肺叶切除术患者术后镇痛及炎症应激的影响,为围术期药物应用及优化胸腔镜肺叶切除术后镇痛管理方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已获得郑州大学附属肿瘤医院伦理委员会批准(伦理批号:2021-KY-0202)并与患者及家属签署知情同意书;采用PASS15.0软件进行样本量计算,取α=0.05,β=0.2,参考文献[12]的方法及临床预试验观察本研究需要58例,考虑可能存在10%(约6例)的失访率,最终拟录入64例患者。

纳入2021年8月至2022年5月郑州大学附属肿瘤医院全身麻醉下行胸腔镜肺癌根治术患者 64 例,采用随机数字表法将患者分为舒芬太尼组(C组)和艾司氯胺酮复合舒芬太尼组(S组),每组32例。

纳入标准:(1)年龄 30～65岁;(2)BMI 18～30 kg/m2;(3)美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级;(4)拟行胸腔镜肺叶切除术的患者。

排除标准:(1)严重心脏、肝脏、肾脏疾病;(2)长期服用镇痛药物、抗精神类药物及酒精成瘾史;(3)氯胺酮类药物过敏史;(4)超过2个月疼痛史;(5)自我表达受限;(6)视觉功能障碍或有严重精神疾病等。

剔除标准:(1)转为开胸手术;(2)转入ICU;(3)因自身原因要求退出本研究者;(4)术中或术后出现大出血的患者;(5)术后出现肺部感染的患者。

1.2 麻醉方法

患者入室后对心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、血压(BP)进行常规监测,超声引导下行右侧颈内静脉及桡动脉穿刺置管,监测中心静脉压及有创动脉压。采用脑电双频指数监测仪(美国Aspect公司)监测脑电双频谱指数(BIS)。麻醉诱导前20 min给予盐酸右美托咪定注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20090248)0.3 μg/kg静脉泵注。麻醉诱导:依次静脉注射枸橼酸舒芬太尼注射液(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字:H20203650)0.4 μg/kg、依托咪酯乳状注射液(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字H20020511)0.15 mg/kg,待意识消失(如睫毛反射消失,呼之不应)后给予罗库溴铵注射液(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H20093186)0.6 mg/kg完成诱导。当BIS值降至60以下时行双腔气管插管并连接呼吸机行机械通气,调整呼吸参数,设置新鲜气体流量2 L/min,潮气量6～8 mL/kg,吸呼比为1∶2,呼吸频率为每分钟10～16次,吸入氧浓度80%。转侧卧位后使用25%罗哌卡因20 mL于超声引导下行患侧第6胸椎椎体旁神经阻滞。麻醉维持:吸入浓度1%～2%七氟醚,静脉泵注注射用盐酸瑞芬太尼(国药集团工业有限公司廊坊分公司,国药准字H20123422)10～20 μg·kg-1·h-1,间断追加罗库溴铵0.06 mg/kg维持肌松,维持BIS值45～60,控制血压波动幅度不超过基础值的20%。手术结束前30 min连接患者静脉自控镇痛(PCIA)泵,术毕送入麻醉恢复室。待患者自主呼吸、肌力恢复后拔除气管导管。PCIA方案:C组采用枸橼酸舒芬太尼注射液2 μg/kg,S组采用枸橼酸舒芬太尼注射液1.5 μg/kg+盐酸艾司氯胺酮注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20193336)1.5 mg/kg,两组均加入0.9%的生理盐水稀释至100 mL,背景输注速度为2 mL/h。若PCIA泵按压两次无效则给予非甾体类药物(如酮咯酸氨丁三醇注射液)进行补救镇痛。所有患者均于术前1 d(T0)和术后72 h(T5)抽取静脉血4 mL进行检验,其中2 mL置于抗凝管中检测全血白细胞计数及中性粒细胞比率;另外2 mL放入普通试管,以3 000 r/min离心10 min后取上层血清,采用免疫散射比浊法检测C反应蛋白水平。所有操作均严格按照仪器及试剂使用说明书进行。术后3个月时由一名研究人员进行电话随访,采用简明疼痛评估量表(brief pain inventory,BPI)相应维度评估慢性疼痛对日常生活、情绪、行走能力、工作、社会关系、睡眠、生活兴趣等的影响,并以NRS表示受影响程度,0分代表无影响,10分代表受到最大影响。患者大致分为患有影响生活质量的慢性疼痛、伤口周围感觉发生变化但不影响生活质量、没有任何症状。

1.3 观察指标

记录两组患者的性别、年龄、ASA分级、BMI、手术时间、麻醉时间;术后6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)、72 h(T5)采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者静息疼痛程度,记录镇痛泵有效按压次数、补救镇痛以及不良反应发生情况;检测患者T0及T5时刻白细胞计数、中性粒细胞比率、C反应蛋白(CRP)水平;随访并记录两组患者在术后3个月时发生慢性疼痛的情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般情况的比较

两组患者性别、年龄、ASA分级、BMI指数、手术及麻醉时间差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般情况的比较

2.2 两组患者术后疼痛评分的比较

与C组相比,S组患者术后T1、T2、T3时刻静息VAS评分均明显降低(P<0.05),而T4、T5时刻,两组患者静息VAS评分差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患者术后VAS评分比较

2.3 两组患者手术前后炎性应激反应的比较

两组患者术前白细胞计数、中性粒细胞比率以及C反应蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05);与C组相比,S组在术后第3天白细胞计数和C反应蛋白水平明显降低(P<0.05),见表3。

表3 两组患者炎性应激反应的比较

2.4 两组患者镇痛泵使用情况、不良反应及CPSP发生率的比较

两组患者镇痛泵有效按压次数、补救镇痛和CPSP发生率的差异均无统计学意义(P>0.05);与舒芬太尼组相比,采用艾司氯胺酮复合舒芬太尼镇痛的患者总不良反应发生率明显降低(P<0.05),见表4。

表4 两组患者镇痛情况、不良反应和CPSP发生率的比较

3 讨 论

胸腔镜肺叶切除患者常因术后疼痛而影响肺功能的早期恢复,甚至导致低氧血症、肺部感染、肺不张等一系列并发症,从而严重降低术后恢复质量,延长住院时间。BENDIXEN等[4]研究发现,约38%的胸腔镜手术患者术后24 h内都具有较高的疼痛评分(NRS≥3),因此完善的术后镇痛尤为重要。研究表明,静脉输注艾司氯胺酮是胸部、腹部等手术围术期有效的辅助镇痛手段[13],可在减少阿片类药物用量的同时,增强镇痛效果[14-15]。

艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体,具有更高的生物利用率及更强的受体亲和力,同时还可与阿片类受体、单胺类受体、类胆碱能受体等多种作用位点相结合,从而显著增强镇痛效果[16-18]。2018年美国麻醉与疼痛医学会关于氯胺酮用于急性疼痛的指南认为,在单一的阿片类药物静脉自控镇痛中复合氯胺酮对围手术期镇痛具有益处(B级推荐,中等确定性水平)[17]。因此,参考国内相关文献[12,19],本研究选择1.5 mg/kg艾司氯胺酮复合1.5 μg/kg舒芬太尼用于胸腔镜肺叶切除患者的术后镇痛管理。

本研究结果显示:与C组相比,S组患者在术后6、12、24 h内的静息VAS评分明显降低(P<0.05);此外,S组患者术后总不良反应发生率低于C组,差异具有统计学意义(P<0.05),这与WANG等[13]发表的一篇关于围术期静脉注射艾司氯胺酮的meta分析结论相一致,表明艾司氯胺酮复合舒芬太尼能够为胸腔镜肺叶切除术患者提供良好的镇痛效果,减少术后阿片类药物应用,有效降低术后24 h内的疼痛程度,并伴有更少的不良反应。舒芬太尼是目前镇痛效应最强的阿片类镇痛药,但其可能引起的术后恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应,也为患者造成不愉快的术后体验[20];而艾司氯胺酮的拟精神效应相比于传统氯胺酮而言已经明显减少,且可作用于阿片类受体,在减缓阿片类药物耐受的同时可以有效减轻阿片类药物相关不良反应发生率[21]。此外,两组患者术后48 h及72 h的VAS评分差异无统计学意义,这一结果与上述文献[13]的结果相似,表明艾司氯胺酮辅助术后镇痛可能效果有限。

手术创伤、麻醉、疼痛等因素会使机体产生应激反应,并诱发炎症反应从而对正常组织产生一定损伤[22]。白细胞计数、中性粒细胞比率及CRP是临床常见的炎症指标。本研究分别在术前1 d(T0)、术后72 h(T5)检测并记录上述指标,结果表明:两组患者术前白细胞计数、中性粒细胞比率、CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05);而试验组在T5时刻的白细胞计数和CRP水平均明显低于对照组(P<0.05)。提示艾司氯胺酮复合舒芬太尼镇痛有助于缓解术后炎症应激反应。CRP是机体受到感染或组织损伤等炎症刺激时合成的一种急性时相反应蛋白,是急性炎症反应最敏感、最主要的标志物之一。艾司氯胺酮可能通过抑制神经递质传递伤害性信息,降低中枢神经敏感性从而减轻术后应激、降低白细胞计数和CRP水平。研究表明,艾司氯胺酮能抑制氧自由基刺激的炎症细胞的释放,减少白细胞分泌白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子,从而缓解炎症反应[23];另一方面围术期阿片类药物的应用具有免疫抑制效应,本研究中艾司氯胺酮可能通过减少围术期阿片类药物应用减轻免疫抑制作用,抑制炎症因子过度表达,发挥抗炎作用[24]。艾司氯胺酮抑制了白细胞及炎症因子的生成、聚集,减轻了内皮组织损伤,从而缓解炎症反应所致的疼痛[25],这也可能是S组镇痛效果优于C组的一个原因。

中枢神经系统的NMDA受体在神经病理性疼痛的产生和维持中起重要作用,因此艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂在理论上具有缓解疼痛并降低CPSP发生率的作用,部分临床研究也证实了这一点[26-28],并发现其对术后疼痛存在更长时间的影响[29]。然而这一作用目前尚存在争议,MOYSE等[30]研究发现,氯胺酮在预防并减轻术后慢性疼痛方面效果并不明显。本研究结果也未显示出艾司氯胺酮在术后慢性疼痛方面的有效作用(P>0.05)。

本研究存在一定的局限性:本研究为单中心、小样本试验,未来还需要进一步行大样本量、多中心的研究来探讨艾司氯胺酮围术期应用的临床效果。

综上所述,相较于单一的阿片类药物镇痛,艾司氯胺酮复合舒芬太尼镇痛有利于减轻胸腔镜肺叶切除术患者早期的术后疼痛,降低炎症应激反应,减少不良反应发生率,促进患者早期恢复,但本研究尚未发现其对术后慢性疼痛的影响。