活血解毒方对干燥综合征ESR、CRP及IgM影响的Meta分析

杨 兵 曾以敏 潘玫君 彭 馨 马武开 刘正奇 侯 雷 杨 鹏*

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003

干燥综合征(sjogren’s syndrome，SS)是一种以淋巴细胞侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为特征的弥漫性结缔组织病。临床上主要表现为干燥性角膜炎和口腔干燥症，严重者可累及肾、肺、胃、血液系统等组织器官[1]。目前，SS的发病机制尚不明确，也缺乏理想的西医根治方法，况且SS病情复杂多变，靶向治疗也存明显的个体差异[2]。中医的系统整体辨证论治是SS防治的重要手段。SS归属于中医的“燥证”“燥痹”范畴。近年来，无数医家认为“燥、瘀”是本病的主要病机，并形成了大量的以活血解毒为本的滋阴润燥治疗方药[3-5]。但这些活血解毒中药对SS治疗效果仍缺乏大样本的研究。本研究拟以红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)及免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)等指标为评价对象，通过Meta分析评价活血解毒药对上述实验指标的影响，从而为活血解毒药用于SS临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过CNKI、万方、VIP、CBM、Cochrane图书、PubMed数据库检索文献，从建库日期检索至2022年2月1日。英文检索词：“Sjögren’s syndrome”“Sjögren’s”“SS”“Sjogren’s syndrome”“Sjögren’s syndrome”“Sicca syndrome”“Traditional Chinese medicine compound”“Jiedu”“Randomized controlled trials”。中文检索词：“干燥综合征”“舍格伦综合征”“燥证”“燥痹”“解毒”“祛毒”“祛瘀”“ 活血解毒”“活血”“对照”“随机对照”。并且采中英文检索词制定检索策略，检索本研究相关文献。

1.2 纳入与排除标准 研究类型：活血解毒方治疗SS的随机、半随机对照实验、无论是否采用盲法。研究对象：符合2002年修订的SS国际分类(诊断标准)[6]的患者。干预措施：干预组予活血解毒方、活血解毒方加减以及活血解毒方联合其他药物，对照组无任何基础治疗、与干预组所用之西药、其他基础治疗，其类型不限。结局指标：主要观察指标为ESR、CRP、IgG、IgA、IgM。排除标准：①干预组与对照组都使用活血解毒方；②干预组使用中药组成不符活血解毒方；③实验以自身对照为研究，无对照组研究，仅仅是描述性研究；④无法提取结局指标或未检索到全文的文献。纳入标准：①符合研究类型；②符合研究对象；③干预措施符合干预组；④干预措施符合对照组。

1.3 文献筛选 由另两名成员组成文献质量评价组，对活血解毒方治疗干燥综合征的相关文献依照纳入和排除标准进行评价，双方意见不统一的文献资料，进行讨论，严格按照纳入标准和排除标准执行。

1.4 纳入研究质量评价 由评价组根据软件进行风险评估，评价内容包括随机序列如何产生，分配如何隐藏、盲法类型、以及是否存在样本缺失、选择选择性报道5条内容，每条内容进行低风险评价、高风险评价、不确定性评价，若有不同意见时，讨论解决。

1.5 数据提取 采用经测试的数据表，由评价组成员进行数据提取，确保数据来源于文献，若数据缺失而造成不完整的情况，需联系文献作者，确定数据是否正确完整。数据提取基本内容如下：纳入研究基本情况包括文献题目、作者及论文发表日期、诊断标准、疗效判断标准、干预组和对照组实验样本量等；研究对象基本情况包括患者性别、年龄、病程；干预措施包括干预组和对照组使用的药物、计量、疗程、随访时间；观察指标为ESR、CRP、IgG、IgA、IgM等；研究结果为文献报道的结果及判定标准。

1.6 统计学分析 对被纳入文献资料中所提取的数据采用Cochrane协作网Review Man-ager 5.4软件进行数据分析。异质性检验[7]：各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究结果间异质性检验(P≥0.1且I2<50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验(P<0.1或I2≥50%)，分析其异质性来源，可进行亚组分析，必要时采用随机效应模型进行Meta分析，相关指标临床意义需谨慎解释。若研究结果间异质性过大，进行定性描述。合并统计量：本次研究结局指标采用连续性变量，使用采用比值比(OR)，计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。

2 结果

2.1 纳入研究的筛选 文献共检索到340篇，经过初筛，排除和文献质量评价等最终纳入6篇[8-13]，文献筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 本Meta分析共纳入文献6篇，全部为中文文献，共例498患者，男17例，女481例，年龄分别为(51.06±9.39)岁和(68.79±6.27)岁；干预组250例，对照组248例。干预措施：6篇[8-13]都以活血解毒方为主，其中韦尼等、朱跃兰等、刘小平、崔民英为其加减方，马蕊为方药加上甲氨蝶呤，徐江喜为方药加上白芍总苷胶囊，具体见各文献特征见表1。

表1 纳入研究文献基本特征表

2.3 纳入评价风险偏移 纳入文献6篇，其中2篇[11-12]采用随机数字表法进行分组，其余4篇[8-10，13]未写明随机分组具体方法；6篇未写随机分配隐藏；6篇没写明具体盲法实施措施；1篇[11]文献存在访缺失报告，其余共有5篇[8-10，12-13]无失访或者退出报告，无减员偏移；6篇文献均为报告本次研究的相关观察指标，如图2所示。

图2 风险偏移分析图

2.4 CRP的Meta分析 5篇文献[8-11，13]报道CRP功能，共纳入438名干燥综合征患者，通过Meta分析结果可见：异质性检验P>0.1，I2=0%，显示研究存在同质性，采用固定效应分析，结果显示，干预组治疗后CRP低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.66, 95% CI(-1.95, -1.37),P<0.00001]，如图3所示。

图3 活血解毒方对CRP影响的Meta分析图

2.5 ESR的Meta分析 6篇文献[8-13]报道ESR研究，共纳入498名干燥综合征患者，通过Meta分析结果可见：异质性检验P>0.1，I2=0%，显示研究存在同质性，采用固定效应分析，结果显示，干预组治疗后ESR低于治疗组，差异有统计学意义[MD=-4.37, 95% CI(-5.30, -3.44),P<0.00001]，如图4所示。

图4 活血解毒方对ESR影响的Meta分析图

2.6 IgM的Meta分析 4篇文献[8-9，11，13]报道IgM，共纳入275名干燥综合征患者，通过Meta分析结果可见：异质性检验P>0.1，I2=0%，显示研究存在同质性，采用固定效应分析，结果显示，干预组治疗后IgM低于治疗组，差异有统计学意义[MD=-0.06，95%CI(-0.10，-0.02)，P=0.002]，如图5所示。

图5 活血解毒方对IgM影响的Meta分析图

2.7 IgG的Meta分析 5篇文献[8-9，11-13]报道IgG，共纳入335名干燥综合征患者，通过Meta分析结果可见：异质性检验P<0.1，I2=76%，显示研究存在异质性，采用随机效应分析，结果显示，干预组治疗后IgG低于治疗组，差异无统计学意义[MD=-1.06，95% CI(-2.51，-0.39)，P=0.15]，如图6所示。

图6 活血解毒方对IgG影响的Meta分析图

2.8 IgA的Meta分析 4篇文献[8-9，11，13]报道IgA，共纳入275名干燥综合征患者，通过Meta分析结果可见：异质性检验P=0.1，I2=53%，显示研究存在异质性，采用随机效应分析，结果显示，干预组治疗后IgA低于治疗组，差异无统计学意义[MD=-0.11，95%CI(-0.34，0.11)，P=0.32]，如图7所示。

图7 活血解毒方对IgA影响的Meta分析图

3 讨论

西医对SS治疗多为局部治疗和系统治疗，局部治疗主要缓解口眼干燥症状(人工唾液、人工泪液、促腺体分泌药物等)，系统治疗主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗[14]。其中生物抑制剂增加全面抑制，增加感染、输液相关反应等不良反应的风险[15]。

中医治疗SS显示出独特的优势[16]。传统上许多医家认为阴虚津亏是主要病机[17-18]，但近年来，毒、瘀作为本病的主要病机备受现代医家关注[19-20]，许多以活血解毒为本的自拟方也显示出可靠的治疗效果[10]。本研究拟通过Meta分析方法，评价活血解毒方对ESR、CRP、IgM等实验指标的影响。

通过筛选共纳入符合要求的文献6篇。从ESR的Meta分析结果看，6篇文献报道ESR研究，共498例，其中，中药干预组250例，对照组248例。异质性检验结果P>0.1，I2=0%，显示研究存在同质性，采用固定效应分析，统计学结果显95%CI(-5.30，-3.44)，P<0.00001，提示活血解毒方干预组明显低于对照组。同样，符合CRP统计的文献共5篇，SS患者438名。通过meta分析结果显示：异质性检验P>0.1，I2=0%，通过固定效应分析统计学结果显示，95%CI(-1.95，-1.37)，P<0.00001，提示干预组治疗后与对照组比较，CRP的含量显著降低，即干预组明显减低对照组。ESR和CRP是SS治疗的重要观察指标，由于SS发病机制本身的复杂性，尽管多数报道认为活血解毒方可有效降低SS患者ESR和CRP，但也有报道该治疗方法对ESR和CRP无明显影响，但从本次Meta分析统计结果看，活血解毒方可有效降低ESR和CRP水平，这与国内多数研究结果相符合。

SS是一种针对外分泌腺上皮细胞产生应答的自身免疫性疾病。免疫球蛋白变化也是SS发生及其疗效评价的重要参考指标[21]。本项目以IgM、IgG、IgA等指标作为评价对象，检索符合IgM和IgA统计的共4篇文献报道，375名SS患者，而符合IgG统计的文献共5篇报道，435名患者。从IgM的Meta分析结果看，纳入的4篇文献异质性检验P>0.1，I2=0%，提示研究存在同质性，通过固定效应分析显示95%CI(-0.10，-0.02)，P=0.002，提示干预组治疗后IgM含量与对照组比较具有统计学意义，即干预组IgM含量明显低于对照组。然而，从IgG和IgA的Meta分析结果看，IgG的95%CI(-2.51，0.39)，P=0.15，而IgA的95%CI(-0.34，0.11)，P=0.32，提示分析干预组治疗后IgG和IgA含量与对照组比较无统计学意义。由上述结果可知，活血解毒方可有效IgM的产生，而对IgG和IgA的含量无明显影响。

活血解毒方中丹参为君药，活血祛瘀，凉血消痈；当归、川芎、鸡血藤、玄参、生地黄、麦冬为臣，活血行气，通络止痛，养阴生津，以期诸药协同增效；佐以连翘，以清热解毒，散结消痈；以甘草为使，补脾益气，缓急止痛，又能缓和药性，阴阳通调[3]。养阴生津法为主要治疗方法，辅予兼症治疗，使干燥综合征患者在中医药的治疗上取得了显著的疗效[22]，但活血解毒方不仅在以养阴生津为基础，更重视“燥、瘀”在疾病中的发展存在，以血中气药之川芎，既能活血祛瘀，又能行气通滞。而现代药理学研究[23]提示川芎有效成分可抑制血栓形成和血小板聚集，其中川芎嗪增加红细胞及血小板表面电荷，使红细胞和血小板电泳率加快，从而使纤维蛋白原和血液黏度降低，进而改善血液流变性。而丹参有效成分可有效控制TNF-α、IL6等炎性因子的释放，减少中性粒细胞的浸润，甚至降低慢性支气管炎病人中CRP与WBC浓度，调整T淋巴细胞免疫作用功能[24]。临床研究上提示活血解毒方可有效的改善原发性干燥综合征患者干燥、疲劳等症状[8]，同时实验研究[25]发现活血解毒方可能通过抑制IL-6/IL-21轴从而调节B细胞稳态，提示对干燥综合征有一定的治疗作用。

综上，本研究可为活血解毒方对干燥综合征治疗提供依据，结果显示IgG和IgA无统计学意义，但可降低对ESR、CRP、IgM的水平，差异具有统计学意义，其中ERS、CRP具有显著差异，提示降低效果较好，具有一定的临床意义。但本项目的Meta分析也存在诸多不足：一是纳入分析的文献存在高度异质性，且纳入的文献数量有限；二是纳入的文献样本量差异较大，研究质量难以保证；三是各文献中使用的中药药味尚不完全相同，干预措施本身存在差异。因此，本研究分析得出的结论仍需进一步实施高质量、大样本及双盲原则下的随机对照实验加以验证。