口服中成药治疗小儿厌食的临床概况性评价

李 璇 蔡莉莉 张 依 柳 平 胡思源

天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

厌食是指小儿1～2个月以上见食不贪、食欲不振、厌恶进食的独立的脾系疾病[1-2]。多见于1～6岁学龄前期儿童，城市发病率高于农村。有数据显示，约10%～25%的健康婴幼儿存在喂养问题，但出现生长迟缓仅占1%～5%；约有32%的早产儿符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类·第十次修订本》 (ICD-10)[3]诊断的喂养障碍；进食障碍专科门诊中，有13.8%的患儿符合《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》 (DSM-5)的回避性/限制性摄食障碍(AFRID)[4]诊断标准。长期厌食，对儿童的营养状况、生长发育和心理状态的发展均有一定影响[4-10]。中医治疗厌食多以运脾开胃为基本法则，采用口服中药汤剂或中成药、捏脊、针刺四缝等方法治疗。中成药因其便于携带、易于存储等优点被广泛应用于本病。

目前最常见的证据资源识别与合成的方法主要包括系统评价和Meta分析、叙述性综述和传统文献综述。然而在真实世界中，需解决的问题可能出现极具复杂性、尚未广泛评价、具有明显的变异性等诸多情况，此时上述方法已不再适用[11]。概况性评价作为一种识别和整理研究证据的方法，用以全面了解研究者感兴趣的领域现有研究的数量、属性及特征[12]被提出和应用[13-14]。本研究通过概况性评价[15]对口服中成药治疗小儿厌食的相关文献进行分析，以期明确口服中成药治疗厌食临床研究现状以及存在的问题，为临床实践和医疗卫生决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 中成药来源及检索策略 以“厌食” “小儿厌食” “不思食” “不嗜食” “不急不纳” “恶食”为关键词全面检索药智数据库、2020 年版《中华人民共和国药典》[16]《中国基本药物目录 2018 版》[17]《2020 年版国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》[18](以下合并简称为“三大目录”)。并查找《中医儿科常见病诊疗指南·厌食(2012版)》[19]和由韩新民、何平、江育仁、刘弼臣、马融、秦艳虹、汪伯岳、汪受传、吴利群、熊磊、徐荣谦、许华(按照字母排序)等主编的10部《中医儿科学》[20-29]教材，再次检索三大目录及药智数据库并查看说明书。排除未提及“儿童”“小儿”“儿”等字样的口服中成药品种及注射剂、外用药等非口服中成药，最终纳入45个中成药品种。

第二步于中国知网、万方数据知识平台、维普期刊官网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Web of science、Cochrane library数据库(以下合并简称“八大数据库”)进行检索。关键词为“厌食、小儿厌食、不思食、不嗜食、不急不纳、恶食、新生儿、婴儿、幼儿、婴幼儿、儿童、小儿、青少年、丸、散、膏、片、颗粒、合剂、口服液、糖浆、凝胶”。检索到的中成药再次转入药智数据库及三大目录进行排查。这一步最终纳入35个中成药品种。

上述两部分中成药合并后重复7个，将组成和名称相同的不同剂型9个中成药记为为一种，最终纳入口服中成药64种。

1.2 文献来源及检索策略 检索时间为从建库到2022年6月，检索语种为中英文。中文检索词为“厌食、小儿厌食、不思食、不嗜食、不急不纳、恶食和新生儿、婴儿、幼儿、婴幼儿、儿童、小儿、青少年和健儿膏、山麦健脾口服液等73种中成药的常用名，英文检索词为newborn、neonat、child、teen、preschool、adolescen、pediatric、youth、infant和Anorexia、anorexia in children、do not think of food、not food、not urgent、evil food和 Jianergao、 shanmaijianpi 等64种中成药的拼音，检索方式为专业检索。

1.2.1 纳入标准 ①研究疾病为厌食、小儿厌食、不思食、不嗜食、不急不纳、恶食；②研究的药物是已纳入的中成药，使用方法为口服；③研究类型为随机对照试验、非随机对照试验、回顾性研究、中成药相关的系统评价和Meta分析。

1.2.2 排除标准 ①两种中成药合并用药；②服用药物是汤剂或汤剂加减方；③重复性研究，重复报告的研究，单个病案报告，综述；④科普性杂志报告的研究；⑤无法获得全文的文献。

1.2.3 文献筛选与数据提取 使用 NoteExpress 文献管理软件(V3.5.0.9054)进行文献管理，对导入的文献题录进行查重。阅读文献标题和摘要排除完全不符合纳入标准的文献，下载全文，阅读全文后进一步复筛，确定最终纳入文献并同步记录排除文献原因及数量。由2名经过培训的研究者独立根据预先设定的纳排标准筛选文献、提取资料，形成Excel数据资料提取表。提取信息包括文章标题，发表年份，期刊名称，是否核心期刊，研究地，课题资助情况，样本量，研究类型，干预措施，观察指标，不良反应，用药方法等。当产生分歧两名研究者协商解决，若未解决需要由第3名研究者做出判断。

1.3 数据分析及结果展示 数据分析采用描述性统计分析，采用文字与图表相结合的方式进行结果展示。

2 结果

2.1 药物基本信息

2.1.1 药物筛选 通过检索药智数据库、三大目录、八大数据库，最终纳入64种中成药。具体筛选流程如图1所示。

图1 药物筛选流程图

2.1.2 中成药基本信息 本研究最终纳入64种中成药，各中成药来源目录见表1。

表1 口服中成药药品来源表

2.1.3 药物组成 64种中成药以健脾开胃、行气消食、补气、理气类为主。药物出现频次最高的六味药依次为山楂、麦芽、陈皮、茯苓、山药、白术。具体药物组成如图2所示。

图2 药物组成词云图

2.1.4 功效 64种中成药主要为健脾、消食、益气、开胃、消积等功效。具体功效如图3所示。

图3 功效词云图

2.2 纳入文献信息

2.2.1 文献筛选 最终纳入217篇文献，包括188篇随机对照试验、10篇非随机对照试验、2篇回顾性队列研究、17篇自身前后对照。具体文献筛选流程如图4所示。

图4 文献筛选流程图

2.2.2 文献发表趋势 文献发表时间为1987年至2021年，总体呈上升趋势，但近2年有下降趋势。如图5所示。

图5 文献发表年度趋势图

2.2.3 中成药文献占比 纳入的64种中成药中有18种无临床研究。其中醒脾养儿颗粒相关研究最多，占总研究的为20.18%(46/228)，部分临床研究干预组与非干预组处理措施均为遴选中成药，故计228次)，其次分别为健胃消食制剂和王氏保赤丸，分别为16.23%(37/228)、4.39%(10/228)。具体各类中成药治疗小儿厌食的文献数量如图6所示。

图6 文献占比图

2.2.4 文献期刊分析 有20种中成药的临床研究部分或全部发表在核心期刊。其中健胃消食口服液发表数量最多，占比2.30%。具体结果如图7所示。

图7 纳入文献核心期刊中成药临床研究占比图

2.2.5 纳入文献基金支持占比 在纳入文献中，10种中成药临床研究有基金支持，主要以省市级基金支持为主。从具体药物来看，健儿消食口服液基金支持比例最多，具体如图8所示。

图8 纳入文献基金占比图

2.2.6 文献发表地区分布 我国大部分省、自治区以及直辖市均有关于小儿厌食的临床研究结果发布，前四位分别为河南省(31项)、浙江省(26项)、江苏省(16项)、山东省(13项)。

2.2.7 样本量分析 纳入分析的217项临床研究中，样本量为51～100例的研究最多，有120项。样本量小于等于50例和大于200例的研究较少，分别为15项和17项。具体如图9所示。

图9 纳入文献样本量簇状柱形图

2.2.8 干预措施分析 217项临床研究干预措施可划分为16种，最常用的干预措施为中成药对比其他中医疗法，如推拿、刺四缝等。其次为中成药对比西药和中成药联合西药对比西药，最常用的西药主要包括胃动力药、锌制剂、助消化剂、肠道微生态制剂等。具体结果图10所示。

2.2.9 结局指标分析 纳入的217项研究的主要结局指标包括治疗前后血红蛋白、微量元素、中医证候积分、食欲和(或)食量、体重和(或)身高和(或)BMI变化，临床疗效总有效率、不良反应、症状积分/改善等。与改善食欲症状、增加食量、改善营养状况、保证小儿正常的生长发育等小儿儿厌食的中药临床试验的目标相符合[30]。具体结果如图11所示。

注：tr1为血红蛋白；tr2为微量元素；tr3为治疗前后食欲和(或)食量变化；tr4为治疗前后体重和(或)身高和(或)BMI；tr5为临床疗效总有效率；tr6为不良反应；tr7为中医证候积分；tr8为症状积分/改善；tr9为其他。

2.2.10 说明书分析 纳入分析的217项临床研究中仅有46.05%的研究中涉及的中成药有明确儿童用法用量。具体结果如图12所示。

图12 说明书分析圆环图

3 讨论

3.1 小儿厌食临床研究的设计 本次概况性评价结果显示，自1987年至2021年关于口服中成药治疗小儿厌食的临床研究数量整体处于上升趋势，表示本病仍对儿童的生长发育有一定程度的影响。目前，关于小儿厌食的口服中成药临床研究的结局指标主要包括治疗前后血红蛋白、微量元素、中医证候积分、食欲和(或)食量、体重和(或)身高和(或)BMI变化，临床疗效总有效率、不良反应、症状积分/改善几个方面，可以发现本病的中医临床研究主要以改善食欲、增加食量及改善营养状况等为主要观察指标，总体上和疾病的定义相吻合。分析结果显示，出现频次最高的结局指标为临床疗效总有效率(89.13%，41/46)，其中儿宝膏、启脾口服液、小儿化食制剂、小儿六味增食膏、稚儿灵膏滋5个品种中成药的临床研究未报告该结局指标，且小儿化食口服液的一项研究仅观察了治疗前后尿淀粉酶等实验室检查指标结果，其余遴选中成药的临床研究均观察了治疗前后相关症状改善情况。关于本病的结局指标报告仍需进一步规范，如何在减少有创操作的前提下，根据不同研究目的选择一个或几个具有疾病特色的核心结局指标需进一步研究。

随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)作为循证证据等级“金字塔”的顶端，其“金标准”的循证地位不可撼动。本研究纳入的188项RCT中仅健脾消食口服液、小儿芪楂口服液、脾胃宁口服液各有一项多中心试验。样本量大于200例的占全部RCT的8.51%(16/188)，小于等于50例的占全部RCT的4.26%(8/188)。87.23%(164/188)的RCT样本量为51～200例，针对这一现象可以考虑后续开展国际或多家国内组织机构合作的大样本、多中心、复杂随机分组的临床研究，或思考如何小而新颖的解决临床问题，开展设计严谨的小样本临床试验，从一定程度上减少“中等研究陷阱”现象的发展。

众所周知，目前儿童临床试验广泛存在知情同意难、受试者招募难等诸多现象。为此，一方面国家相继出台系列政策法规文件，如国家食品药品监督管理总局2017年发布了《成人用药数据外推至儿童人群的技术指导原则》[31]，国家药品监督管理局药品审评中心2020年发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》[32]等一系列一定程度上有利于儿童临床试验开展的文件，另一方面可以考虑将适应性设计等较新的方法运用于儿童临床试验，从一定程度上节约样本量，减少研发资金，缩短药物研发周期。从而为儿童新药研发、增加儿童适应症、完善儿童用药剂量等提供有力支持。

纳入文献的干预措施中占比最高的为口服中成药对比其他中医疗法(31.38%)，针对这一结果，后续仍需进一步开展相关研究，证实中医药对于治疗小儿厌食是否更具有优势。小儿厌食和积滞是两个病机不同的独立脾系疾病，厌食病程较长，除厌恶进食、食量减少外，一般不伴有其他症状；积滞因脾胃功能受损，胃不受纳，常见不思乳食等症状；不论是在临床研究还是现实医疗环境中均需要进行区分。本次研究结果显示，东南沿海地区关于口服中成药治疗小儿厌食的研究较多，这与我国沿海地区经济更发达、文化程度更高的现象不符，可以考虑未来开展全国多地区多中心的研究，从而提供关于本病的更高级别循证证据。

3.2 小儿厌食口服中成药使用存在的问题 中成药相对于传统中药汤剂，省去了煎煮过程、减少了所需服用的药量及药物的异味，具有服用方便、易于保存、便于携带、口感适宜等诸多优点，尤其适合服用中药煎剂困难的儿童人群。然而目前我国儿童中成药应用存在较多的问题。

3.2.1 儿童中成药适合品种少 《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》[33]指出，我国现有的3500多种药品制剂中，儿童用药品仅有60多种，占1.7%，6000多家药企中，专业的儿童制药企业仅有10余家。儿童用药品极其短缺。本研究通过前期筛查发现有64种中成药可用于治疗小儿厌食，但系统检索中英文数据库发现，仅46种中成药有临床研究，其中乐儿康糖浆、肥儿宝颗粒等18个品种无相关临床研究，考虑原因主要包括以下几个方面：第一，片剂、大蜜丸等剂型不便于3岁以下的新生儿及婴幼儿服用；第二，说明书无明确儿童用法用量，儿童处于不同的生长发育阶段，其不良反应较成人更容易出现，导致这部分药物临床应用很少；第三，儿童临床试验时面临招募受试者困难、知情同意受阻等问题导致临床试验难开展，上市中成药品种少；第四，真实医疗环境中临床医生可供选择的中成药种类更少，甚至往往医疗机构只有固定的几种，造成临床使用思维固化，无法和中医学辨证论治的理论体系相结合，从而导致中合成药疗效较差。

3.2.2 儿童中成药使用风险高 本次研究结果显示不同中成药之间临床研究数量差异较大，其中研究最多的三种分别为醒脾养儿颗粒、健胃消食制剂、王氏保赤丸。健胃消食片和健胃消食口服液说明书均无儿童用法用量，部分研究者根据自己的经验分年龄段用药，另一部分研究者则采用统一的用量，这有悖于儿童生长发育特点，不利于儿童成长。目前，我国零售药店医师配备尚不完善，大部分家长根据自己的经验购买并使用中成药，或由西医医师开具中成药处方等现象普遍存在。这其中大多数人没有系统学习中医理论，且说明书儿童用药信息不完善，如许多儿童中成药说明书上有“小儿酌减”“儿童请在医师指导下服用”“不良反应尚不明确”等字样，导致中成药在儿童使用时风险更高。明确符合儿童生长发育周期的用法用量，生产适合儿童使用的剂型，收集临床安全性相关信息结合非临床试验，完善和规范说明书信息，以保证儿童用药的科学性和合理性，促进儿童健康成长。

3.2.3 中医特色不突出 纳入研究的46个中成药品种，仅26.09%(12/46)报告了治疗前后的中医证候积分变化，其余中成药对证候的疗效并不清楚，缺乏针对中医特色的观察指标。迄今为止，小儿厌食及其相关西医疾病的诊断与分类尚未取得一致的认识，小儿厌食中医学定义在病程方面也存在一定的争论，有定义为“较长时期”或“长期”，也有直接规定“一个月以上”或“两个月以上”[1-2]。故应将西医的“病”与中医的“证”有机结合，注重制定具有中医证型特色的纳排标准，选择中成药时也应辨证用药，同时在临床研究过程中关注中医相关证候的改善情况，突出中医特色及优势所在。

4 结论与展望

本研究相对全面的收集64种治疗小儿厌食的口服中成药的说明书信息，对46种中成药的临床研究现状进行了概况性评价，对治疗小儿厌食的口服中成药的应用进行综合探讨，进一步为儿童临床口服中成药的应用和临床研究提供参考。

本研究仍存在一定的不足之处，主要包括：①未对注册平台进行检索；②未对文献质量进行评价，研究大多为小样本、单中心、未实施盲法的临床研究，研究结果可能存在一定偏倚。③未对药物经济性进行单独研究。未来仍需要更多高质量临床研究规范评估儿童中成药的有效性、安全性、经济性，以期为口服中成药治疗小儿厌食提供更高等级的循证证据。

本文不存在任何利益冲突。