穴位贴敷治疗颈椎病的疗效系统评价与试验序贯分析*

马 唯，高 蕊，李庆娜，赵 阳，王一名，栗 蕊，李辰飞，郭曼萍,5

（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.中药临床研究与评价重点实验室，北京 100091；3.国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100091；4.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450099；5.亚宝药业集团股份有限公司博士后工作站，山西 运城 044000）

颈椎病是一种以颈椎退行性改变为病理基础的慢性疾病，患者主要由于椎间盘脱出、颈椎慢性劳损、骨质增生等刺激或压迫颈椎脊髓、椎动脉或神经根等组织而出现一系列功能障碍[1]。根据病变部位的不同，颈椎病可分为颈型颈椎病、神经根型颈椎病、脊髓型颈椎病、椎动脉型颈椎病、交感神经型颈椎病等类型[2]。颈椎病的临床症状主要为颈背疼痛、头晕、手指发麻、上肢无力、行走困难等，其表现形式和严重程度与组织压迫程度、病变部位及个体差异有一定关系。世界卫生组织统计显示，颈椎病在全球十大顽症中位居第2名[3]，且颈型颈椎病的终生发病率可达71%[4]。随着人们伏案工作与低头操作移动设备的频率增加，我国颈椎病的发病率也逐年增长，且目前每年用于治疗颈椎病的费用就已经高达数亿元人民币。此外，颈椎病的发病年龄逐渐低龄化，青少年发病率逐年增加。这不仅带来了躯体痛苦，也降低了工作与学习效率[5]。因此，防治颈椎病是当今社会亟需投入人力、物力解决的社会健康问题。

穴位贴敷疗法属于中医外治法，具有无痛、无创等优点，且操作便捷、疗效确切，患者接受程度高，利于在临床上推广应用[6]。近年来，穴位贴敷疗法在各类颈椎病的临床治疗过程中均已被广泛应用，但是目前尚无针对穴位贴敷治疗颈椎病的疗效与安全性的系统评价。因此，本研究通过Meta分析对穴位贴敷疗法治疗颈椎病的有效性与安全性进行系统评价，再结合试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）检验Meta分析结果的客观性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang Data）、PubMed、Web of science等数据库，搜集建库至2022年9月有关穴位贴敷治疗颈椎病的随机对照临床试验（randomized controlled trials，RCT）。检索方式选用主题词与自由词结合。中文主要检索词：穴位贴敷；穴位敷贴；中药敷贴；中药贴敷；颈椎病。英文主要检索词：cervical spondylopathy；cervical spondylosis；acupoint sticking therapy；acupoint application；herb medicine paste therapy；randomized controlled trial。

1.2 纳入标准 （1）研究类型：RCT，语种不限。（2）研究对象：符合颈椎病诊断标准的患者，年龄、性别、种族等不限。（3）干预措施：对照组采用中药/西药常规治疗或安慰剂贴敷治疗；试验组以穴位贴敷为主，联合或不联合与对照组相同的药物治疗方案；两组穴位贴敷的穴位、药物、疗程等均不限。（4）结局指标：临床疗效（总有效率、痊愈率）及治疗后的颈部疼痛程度评分，包括疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、Northwick Park颈痛量表（Northwick Park neck pain questionnaire，NPQ）；安全性指标为不良反应发生率。

1.3 排除标准 （1）研究类型为非临床试验，如综述、Meta分析、动物实验、临床验案等；（2）缺乏对照组或者对照组的干预措施为中医外治法；（3）试验组的干预措施包含了除穴位贴敷之外的中医外治法；（4）重复发表的文献；（5）试验设计有重大缺陷的文献；（6）试验数据资料错误或不全或难以用于分析的文献；（7）无法获取原文的文献。

1.4 文献筛选与数据提取 提取资料需提前制作统一的Excel数据提取表，由2位研究人员独立阅读文献，再根据纳入标准、排除标准进行初筛与复筛，比较最终纳入的文献，如有不一致，需由2位研究人员进行商讨或由其他专家或第3名研究者协助解决。提取资料的内容包括文献名称、第一作者、发表时间、对照组与试验组相关资料（样本量、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标）等。

1.5 文献质量评价 按照Cochrane系统评价手册的偏倚风险评估工具对最终纳入文献的质量进行评价，由2名研究人员独立进行评估，评估内容包括：产生随机序列的方法、是否实施盲法、是否采用分配隐藏、数据结果的完整性、是否选择性报告结果和其他偏倚可能性等方面。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.4软件对文献数据进行Meta分析。首先对相关结局指标的文献数据进行异质性检验，若P≥0.1，I2≤50%，提示纳入研究间的同质性高，用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，提示纳入研究间的异质性高，则使用随机效应模型。二分类资料的合并统计量用比值比（OR）表示，连续型资料则选择均数差值（MD）进行统计分析，两者均计算95%可信区间（CI）。采用倒漏斗图检验纳入文献的发表偏倚。应用TSA V0.9软件对研究结果进行试验序贯分析，检验其客观性。

2 结果

2.1 文献筛选流程 通过检索数据库共收集554篇文献，去重后获得文献303篇，阅读题目和摘要进行文献初筛，剔除不符合的文献84篇，剩余219篇文献，阅读全文进行复筛，排除不符合纳入标准的文献212篇，最终纳入7项RCT[7-13]，筛选文献的流程详见图1。

图1 筛选文献流程图

2.2 纳入研究的基本特征 统计纳入研究的7篇文献，共1 121例颈椎病患者，其中试验组567例、对照组554例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究方法学质量评价 纳入的7项RCT均采用了随机分组，其中5项研究[8-12]采用随机数字表法，1项研究[13]按门诊就诊顺序随机分组，1项研究[7]仅提及“随机”。7项研究中有3项[7,10-11]提到采用分配隐藏，2项研究[7,9]实施了单盲，3项研究[8-10]报告了脱落率。胡岳[8]研究的总人数较少，脱落人数可能会对试验结果造成影响。所有研究均不明确是否存在其他偏倚情况。（见表2、图2～3）

表2 纳入研究方法学质量评价表

图2 偏倚风险汇总图

图3 偏倚风险分析图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 6项研究[7-10,12-13]报告了总有效率，共纳入912例患者，其中对照组454例、试验组458例。异质性检验结果显示，P=0.45，I2=0%，提示纳入的各项研究之间同质性较高，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.04，95%CI（2.13，4.34），P＜0.000 01]。提示使用穴位贴敷联合或不联合常规疗法治疗颈椎病可以提高总有效率，且优于单纯常规疗法。（见图4）

图4 总有效率森林图

2.4.2 痊愈率 5项研究[8-10,12-13]报告了痊愈率，共纳入470例患者，其中对照组234例、试验组236例。异质性检验结果显示，P=0.71，I2=0%，提示纳入的各项研究之间同质性较高，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明，试验组痊愈率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.10，95%CI（1.73，5.53）P=0.000 1]。提示使用穴位贴敷联合或不联合常规疗法治疗颈椎病可以提高痊愈率，且优于单纯常规疗法。（见图5）

图5 痊愈率森林图

2.4.3 VAS评分 2项研究[8-9]报告了VAS评分，共纳入135例患者，其中对照组68例、试验组67例。异质性检验结果显示，P=0.79，I2=0%，提示纳入的各项研究之间同质性较高，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明，试验组患者VAS评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.61，95%CI（-0.94，-0.29），P=0.000 2]。提示使用穴位贴敷联合或不联合常规疗法治疗颈椎病可以降低患者VAS评分，且优于单纯常规治疗。（见图6）

图6 VAS 评分森林图

2.4.4 NPQ评分 3项研究[9-11]报告了NPQ评分，共纳入491例患者，其中对照组240例、试验组251例。异质性检验结果显示，P＜0.000 01，I2=93%＞50%，提示纳入的各项研究之间异质性高，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，试验组患者NPQ评分与对照组比较，差异无统计学意义[MD=-3.07，95%CI（-9.26，3.12），Z=0.97，P=0.33]。提示使用穴位贴敷联合或不联合常规疗法与单纯常规治疗在降低颈椎病患者NPQ评分方面无明显差别。（见图7）

图7 NPQ 评分森林图

2.5 敏感性分析 对本研究纳入的文献进行敏感性分析，选择总有效率和痊愈率作为验证指标，分别采用随机效应模型与固定效应模型计算总有效率和痊愈率的OR值，并进行比较。结果显示，采用不同效应模型分别计算总有效率和痊愈率的OR值均很接近，说明本研究中总有效率和痊愈率的结果基本可靠。（见表3）

表3 敏感性分析结果

2.6 发表偏倚分析 本研究选取总有效率为效应指标，绘制倒漏斗图。结果显示，倒漏斗图中的圆点分布左右不对称，提示本研究可能存在一定的发表偏移。（见图8）

图8 纳入研究的总有效率倒漏斗图

2.7 试验序贯分析 本研究对以总有效率作为结局指标的6项研究[7-10,12-13]进行试验序贯分析。首先需要提前设定TSA软件中的相关参数值，Ⅰ类错误率α设定为0.05，Ⅱ类错误率β设定为0.20，根据样本量设定期望信息值（required information size，RIS）并由系统进行估算，依据Revman软件中得到的Meta分析结果设置RR减少率（relative risk reduction，RRR）=23%，对照组阳性结果发生率（incidence in control arm）=72%。

结果显示，纳入第3项研究后，累计Z曲线（Z-curve）越过了传统界值；纳入第4项研究后，Z-curve越过了TSA界值，但样本量未达到RIS（2 285例），表明在RR=1.23的效应下，累计的信息量虽然并未达到期望样本量，但是肯定的结论已经提前获取，且不需要更多的试验进行证明[14]，即穴位贴敷联用或不联用常规疗法治疗颈椎病较单用常规治疗在提高总有效率方面的效果更佳，且有确切可信的证据。（见图9）

图9 总有效率的试验序贯分析

2.8 安全性分析 纳入的6篇文献中有2篇文献[7,13]报告了不良反应。2篇文献共482例患者，试验组242例，对照组240例。试验组9例患者出现恶心、呕吐、头晕、便秘、过敏等不良反应，不良反应发生率为3.72%（9/242）。对照组15例患者出现恶心、呕吐、头晕、便秘、乏力、困倦感等不良反应，不良反应发生率为6.25%（15/240）。（见表4）因此，与对照组比较，穴位贴敷治疗颈椎病的不良反应更少，不良反应发生率更低，安全性更高。

表4 不良反应发生情况

3 讨论

由于经济的快速发展，许多人面临着来自工作和家庭生活的压力，超负荷工作使得免疫系统功能下降[15-16]，不同人群均出现亚健康状态[17-22]。亚健康状态被定义为活力、生理功能和适应能力下降，但不存在临床或亚临床疾病[23]。多年来，亚健康的概念在日本[24]、加拿大和澳大利亚[25-26]等国家被广泛接受。80%以上的亚健康病因是由脊柱病变引发的，如颈椎、腰椎等[27]。其中，颈椎病的发病逐渐低龄化，青少年的颈椎处于亚健康状态的比例约为80%[28]，极大地影响了人们的生活质量与工作效率。

颈椎病属于中医学“痹证”“项痹”“颈肩痛”等范畴，外在病因主要为外感六淫痹阻经脉，内在病因多为久病劳逸损伤筋骨，基本病机为脏腑功能失调、经脉痹阻。《诸病源候论》载：“痹者，风寒湿三气杂至，合而成痹。”外感风、寒、湿邪，邪气客于颈部，注于经络，阻于筋脉，留于关节，日久则脏腑经脉失养，“不荣则痛”；气血运行不畅而瘀血内生，“不通则痛”。目前临床上西医治疗颈椎病主要以非手术治疗为主，手术治疗为辅。非手术治疗包括药物疗法、神经阻滞疗法与物理疗法等，目前临床主要采取口服非甾体抗炎药、营养神经药、骨骼肌松弛药等药物配合封闭疗法、颈椎牵引等对症治疗，但存在药物对胃肠具有刺激性、症状易反复发作、症状改善时间不持久等不足[29]。中医疗法治疗颈椎病发挥了越来越重要的作用，受到临床上患者的普遍认可，其中以针刺治疗多见[30-32]。然而，针刺疗法因其治疗过程中不可避免的痛感，导致部分患者难以承受与坚持治疗。穴位贴敷采用无痛刺激穴位的方式，弥补了针刺疗法的不足。穴位贴敷疗法是具有特色的中医外治法，根植于中医基础理论，结合经络学说，在辨证论治的基础上选取适当的中药组成，再将含有中药的膏药直接敷贴于适宜的腧穴处，是一种无痛、无创的穴位刺激疗法。穴位贴敷疗法通过中药药效与经络刺激的共同作用，调理脏腑之阴阳，疏通受阻之经络，调畅瘀闭之气血[33]，从而缓解颈椎病变造成的肌肉疼痛、头晕手麻、活动受限等躯体表现。

本研究结果显示，试验组总有效率和痊愈率高于对照组，VAS评分低于对照组，但两组NPQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。累计的病例数虽未达到RIS但Z-curve越过了TSA界值。结果表明，联合或单用穴位贴敷在治疗颈椎病上具有更好的疗效。这可能与以下因素有关：（1）穴位贴敷通过将药物直接贴敷于穴位，经过皮肤直接渗透吸收，直达病所，避免了口服药物的首过效应，提高了药物成分的传输速率，从而发挥稳定的治疗作用[34]；（2）中药贴敷于相关穴位，不仅可以发挥局部作用，还可以改善经络的气血运行，纠正脏腑的阴阳失调，从而发挥疏通经络、调畅气血的作用[34]。

本研究纳入的文献中，有2篇文献报告了不良反应。其中1篇文献[7]报告了试验组出现6例不良反应，主要为恶心/呕吐（2例）、头晕（1例）、便秘（3例）；对照组出现13例不良反应，主要为恶心呕吐（4例）、头晕（3例）、便秘（6例）。试验组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05），两组均无皮肤过敏反应，考虑不良反应可能与口服非甾体抗炎药等药物有关。另外1篇文献[13]报告了试验组有3例患者在贴敷治疗3 d后出现皮肤过敏反应，去除膏药后症状消失，提示皮肤过敏为穴位贴敷引起的常见的不良反应，尤其当贴敷时间过长时不良反应发生率更高，因此在临床操作中最好选择低致敏性材质作为贴敷介质，且贴敷时间不宜过长，并且提前询问患者是否有过敏史等，以减少不良反应的发生。

本研究尚存在一些不足之处，如纳入符合标准的文献以低质量为主，且数量过少。可能存在以下原因：（1）部分研究未详细描述临床试验盲法的实施、随机分配方案的隐藏、撤出与退出的人员情况，导致纳入文献质量不高，影响分析结果；（2）初步检索的文献中，干预措施大多包含除穴位贴敷外的中医外治法，如针灸、推拿等，导致符合纳入条件的文献数量过少；（3）目前发表的文献主要为试验结果为阳性的文章，可能存在发表偏倚；（4）纳入文献的结局指标不统一，造成结局指标可分析的数据少，如文献中评价治疗后的颈部疼痛程度的评分种类多，除VAS评分、NPQ评分外，还有ADL评分、QOL评分、JOA评分、McGill疼痛评价量表（MPQ）等；（5）多数文章研究深度不够，检测指标多为疗效评价指标，仅有1篇文献进行了机制研究。

临床上，穴位贴敷疗法具有其独特的优势，操作无痛、毒副作用少、疗效确切、实施便捷，因此患者的接受度逐渐增高。但是目前关于穴位贴敷的高质量临床试验开展不多，为了推动穴位贴敷治疗方案在临床上的应用以及进一步将其规范，需注意以下几点：（1）开展多中心、大样本的高质量RCT；（2）发文应规范，参考Cochrane系统评价手册进行写作，详细报告盲法使用情况、是否进行分配隐藏、撤出与退出等；（3）采用业内或国际公认的临床结局指标，且有条件的情况下尽量进行机制研究，深入探索穴位贴敷的作用机制，便于今后研究的推广与深化。