第五批全国名老中医治疗失眠用药规律分析*

李美洁，邱林杰，任 燕，李纪新，栗文婕，张 晋

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3.山西中医药大学，山西 太原 030024）

失眠是以入睡困难、睡眠维持障碍等症状为特征的疾病[1]。研究显示，失眠会使抑郁、躯体化症状的发病率上升[2]，还与原发性高血压、2型糖尿病等疾病的发生密切相关，给个人和社会带来了巨大的影响[3]。目前，对于失眠的治疗多以心理、药物、物理、中医药治疗为主[4]。然而心理治疗效果缓慢，药物治疗副作用较大，不宜长期使用，物理治疗仍缺乏大样本研究，因此中医药治疗就凸显出其特色优势。中医药能够个体化、安全、有效的治疗失眠[5]。

全国名老中医是中医药文化的领军者，他们从医数十载，积累了大量的临床经验，形成了许多诊疗理论及经验方。通过数据挖掘探究名老中医临床治疗失眠的用药规律，可以为中医药治疗失眠提供新思路，为新药研发提供潜在可能性。

1 资料与方法

1.1 数据来源 筛选“第五批国家级全国名老中医”734人，通过中国知网、维普数据库、万方数据库以“名老中医姓名”“失眠”“不寐”等为检索词进行搜索，以中国知网为例，检索式为“名老中医姓名”AND“失眠OR不寐”，依次进行检索。检索时间为建库至2022年6月。

1.2 纳入标准 （1）患者年龄≥18岁；（2）主要诊断为失眠；（3）处方组成、剂量明确；（4）服药方式为口服中药汤剂；（5）经验类、病案类或不包含其他疗法且结果具有统计学意义的临床试验类文献。

1.3 排除标准 （1）因其他疾病导致的失眠或合并中风、癌症等疾病者；（2）动物实验、机制研究、会议类、综述类文献；（3）同一方剂或方药组成、剂量均相同的处方仅保留其一；（4）联合用药或单味药物治疗的文献；（5）复诊处方。

1.4 数据处理 参考2020年版《中华人民共和国药典》[6]、全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[7]、《中华本草》[8]对药物名称、四气五味、归经及功效分类进行规范化处理，如怀山药、山药统一为山药，但川牛膝、怀牛膝功效差别较大，仍归为不同药物统计；因为不同炮制方法药物性味、功效不同，故归为不同药物，如生地黄统一为地黄，熟地黄仍为熟地黄。以上步骤均有双人双机位同时进行，并对结果进行对比。

1.5 数据分析 运用Excel 2021录入符合标准的中药处方，建立数据库，并对药物频数、四气五味、归经及功效分类进行统计。运用SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析，运用SPSS Statistics 25.0进行聚类分析和因子分析。

2 结果

2.1 文献筛选 共检索到199位名老中医，1 107篇文献；剔除重复文献后，剩余592篇；经数据筛选，最终纳入114位名老中医的184篇文献，共计231份处方。

2.2 中药频数 231份处方中的中药，经过规范名称后，共获得255味中药，总使用频数为3 148。使用频数≥35的药物共27种，设定为高频药物。其中排前5的高频药物为酸枣仁（140）、茯苓（102）、白芍（86）、柴胡（84）、首乌藤（80）。（见表1）

表1 231 份处方中治疗失眠的高频药物 （频数≥35）

2.3 中药性味归经 255味中药的四气以寒性（1 057）、平性（981）、温性（944）为主；五味以甘味（1 791）、苦味（1 309）、辛味（949）为主；归经以心经（1 610）、肝经（1 587）、脾经（1 353）为主。（见图1）

图1 中药四气五味及归经雷达图

2.4 中药功效分类 对255味中药进行功效分类，共计19种功效，使用频数较高的功效类别分别为补虚药（1 392）、安神药（945）、化痰止咳平喘药（207）、活血化瘀药（134）、化湿药（111）。（见表2）

表2 231 首处方中药物功效分类

2.5 药物关联规则分析 运用SPSS Modeler 18.0对231份处方进行关联规则分析，设置最低条件支持度为10%，最小规则置信度80%，最大前项数为2，得到20组药物组合，其中最大支持度34.632%，最小支持度10.345%，提升度均大于1。（见表3）为直观展现药物间复杂关系，绘制频数≥35的核心药物共现网络图。（见图2）

图2 高频药物关联关系网络化模型

表3 关联规则分析

2.6 高频药物聚类分析 运用IBM SPSS Statistics 25.0软件进行系统聚类分析，对27味高频药物进行聚类分析并绘制树状图。（见图3）当平方欧式距离为21时，聚类结果稳定，获得核心聚类方8项。（见表4）

图3 高频药物聚类分析

表4 高频药物聚类方

2.7 高频药物因子分析 因子分析是以最少的信息丢失，将原始众多变量综合成较少的几个综合指标，以达到有效降维的目的，与聚类分析属于不同类型的数据挖掘方法。两者能够出现相似的结果，互为对照。运用SPSS Statistics 25.0进行高频药物因子分析，结果显示KMO=0.565＞0.5，巴特利特球形度检验P＜0.001，说明变量间相关性良好，符合进行因子分析的标准。依据主成分分析法提取数据，凯撒正态化最大方差法旋转得到高频药物旋转因子空间成分。（见图4）在11次迭代后收敛为11个公因子，累积贡献率为65.271%，说明可涵盖大部分信息，通过因子旋转的方式可将一个变量值在尽可能少的因子上有较高的载荷，同时载荷系数绝对值越大，说明在该变量中该因子作用越大，从而提取各公因子主要组成药物。（见表5～6）

图4 高频药物旋转因子空间成分

表5 高频药物旋转后的成分矩阵

表6 高频药物公因子

3 讨论

失眠在中医学中可归为“不寐”“目不瞑”范畴。《灵枢·邪客》有言：“则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴。行于阳则阳气盛，阳气盛则阳跷陷，不得入于阴，阴虚故目不瞑。”表明失眠与阴阳关系密切，主要由饮食、情志、劳逸等病理因素导致阴阳不相交而发病，治疗当以补虚泻实、调整脏腑阴阳为原则[9]。

3.1 枣仁茯苓安心神，柴胡白芍舒肝郁 分析高频药物可知，名老中医在临床治疗失眠时的常用药有酸枣仁、茯苓、白芍、柴胡、首乌藤等。酸枣仁宁心安神，养心补肝。《神农本草经》记载其“养心、安神、敛汗，为之上品”。现代药理学研究发现，酸枣仁中的黄酮类、皂苷类、生物碱类等物质具有镇静、催眠的作用[10]。茯苓健脾宁心，与酸枣仁同为酸枣仁汤中的主要药物，是治疗失眠的重要方剂[11]。白芍养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。现代研究表明，白芍具有镇痛及镇静作用，其中的芍药苷能够抑制大脑皮层而延长睡眠时间[12]。柴胡是临床治疗中的常用药，可应用于多种疾病的治疗。现代药理研究发现，其具有抗炎、抑制中枢神经、镇痛、镇咳、免疫调节、抗菌、抗病毒等多种作用，其柴胡制剂能够通过抑制中枢神经而产生易睡的效果[13]。首乌藤，别名夜交藤，具有养血安神、祛风通络的作用。《本草正义》记载其“治夜少安寐”。现代药理研究发现，首乌藤中的总黄酮、首乌藤苷类等成分能够改善睡眠[14]。

3.2 寒药为主平次之，味多甘苦心经归 中药性味、归经数据分析可知，名老中医在用药时以寒性、平性、温性药为主。寒性药能够清热泻火，滋阴除蒸，清心开窍，如知母、黄芩、柴胡等；平性药无明显寒热温凉之分，药性平和，作用缓和，如酸枣仁、炙甘草、柏子仁等；温性药能够温里散寒，温阳利水，暖肝散结，如远志、五味子、延胡索等。归经以心、肝、脾经为主。《灵枢·邪客》言：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”《灵枢·本神》有言，“肝藏血，血舍魂”，“脾藏营，营舍意”。这均说明了心、肝、脾与睡眠的紧密联系。本研究结果与现代医学对失眠的认识基本一致，认为其病位主要在心，与肝、脾、肾相关[15]。五味以甘、苦、辛为主，其中甘味入脾，苦味入心，辛味可疏肝行气。

3.3 虚证为主痰瘀湿，补虚泻实需辨清 中药功效分类结果分析可知，名老中医治疗失眠以补虚药为主，其次是安神药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药、化湿药等，说明名老中医认为本病有虚有实，且虚证失眠者为多，实证多与痰、瘀、湿有关，治疗当补虚泻实。

3.4 对药角药关联强，搭配使用功效多 将名老中医所用药物进行关联规则分析，共得到了20组药物组合，包括8组对药和12组角药。常用的对药功效以养心安神、重镇安神、养阴润肺、清心除烦为主。首乌藤和酸枣仁同为养血安神药，以味甘，性平，入心、肝二经为主，搭配使用可加强养血补肝、宁心安神的作用，同时“首乌藤-酸枣仁”在高频药物关联关系网络化模型中关联度也是最强的；“牡蛎-龙骨”“柏子仁-酸枣仁”“五味子-酸枣仁”是治疗失眠的常用药对，具有重镇安神或养心安神的作用[16]。现代药理研究[17]表明，牡蛎、龙骨均有镇静作用，搭配使用可用于治疗阴虚阳亢导致的失眠。酸枣仁、柏子仁同用，主入心、肝经，能够敛肝养心；酸枣仁、五味子搭配，肝肾同调，能够除烦安神。三药也是天王补心丹中的主要组成药物。角药中置信度较高的“川芎-首乌藤-酸枣仁”组合行气活血，宁心安神；“知母-川芎-酸枣仁”组合养血调肝，清热除烦；“远志-首乌藤-酸枣仁”组合交通心肾，养血安神；“陈皮-柴胡-酸枣仁”组合理气解郁，宁心安神。

3.5 聚类因子相对照，依证选方疗失眠 结合高频药物聚类分析及因子分析结果探索名老中医治疗失眠的组方规律，二者结果互为对照。C1组（龙骨、牡蛎、甘草、茯神）和F2组（龙骨、牡蛎）均包含龙骨-牡蛎药对。C1组在其基础上增加茯神、甘草以加强安神的作用，并缓和药性。C2组（合欢皮、郁金）中合欢皮解郁安神，活血消肿；郁金活血止痛，行气解郁。两者搭配使用共奏行气活血、解郁安神之功。现代药理学研究发现合欢皮还有抗焦虑、抑郁的作用[18]，可为临床治疗气滞血瘀所导致的失眠伴焦虑、抑郁提供新思路。C3组（白芍、当归）和F6组（白芍、当归、黄连）组成基本相同，白芍、当归是四物汤、逍遥散、柴胡疏肝散等经典方剂中的重要组成部分，同时这些方剂也是从肝出发治疗失眠的常用方剂[19]。该药物组合可作为基础药对与其他药物联合使用，适用于肝郁气滞、肝火扰心、肝血不足等多种证型。C4组（川芎、知母、酸枣仁、首乌藤）与F7组（川芎、知母）组成基本相同，C4组在川芎、知母的基础上加入了使用频率最高的对药“首乌藤-酸枣仁”。所形成的药物组合中虽只含有四味药，却还包含了对药“知母-酸枣仁”和角药“知母-川芎-酸枣仁”。其中酸枣仁、川芎、知母是酸枣仁汤中的基础药物，适合治疗肝血不足、虚热内扰所导致的失眠。C5组（麦冬、五味子、地黄、百合、丹参、柏子仁）是在百合地黄汤的基础上加入麦冬、五味子、丹参、柏子仁，有天王补心丹合用百合地黄汤之义。两者均是治疗失眠的常用方剂，故该药物组合适合阴虚内热型失眠。C6组（柴胡、黄芩、炙甘草）与F10组（柴胡、黄芩）药物组合均为小柴胡汤的组成部分，小柴胡汤是治疗胆热内郁型失眠的基本方[20]，故可以该药物组合为基础与其他药物合用治疗胆热内郁、热扰心神所致的失眠。C7组（黄连、栀子）中黄连清热燥湿，泻火解毒，主入心经清心火；栀子清泻三焦火热。二药合用清热泻火，除烦安神的力量更强，适合心火亢盛扰动心神所致的失眠。C8组（远志、石菖蒲、茯苓、陈皮）是在F4组（远志、石菖蒲）基础上加入茯苓、陈皮。现代药理学研究表明远志具有提高记忆力、镇静安神、抗抑郁等作用。远志与石菖蒲配伍是治疗失眠的常用药对，具有化痰安神的作用[21]。远志与茯苓、陈皮合用，可增强健脾化痰、宁心安神的效果，适合痰浊蒙窍所导致的失眠。

4 结论

全国名老中医治疗失眠的重用补虚药与安神药，常用甘寒之品，使用频数较多的为归心、肝、脾经的药物。通过关联规则、聚类分析和因子分析可得出名老中医常用对药、角药和聚类方，从中可发现名老中医治疗失眠多以阴虚阳亢、气滞血瘀、肝血不足、肝郁气滞、阴虚内热、胆热内郁、心火亢盛、痰浊蒙窍为主要证型。本研究通过挖掘全国名老中医治疗经验，希望为临床治疗失眠提供经验及数据支撑，但本研究仍存在一定不足，所纳入的文献并未进行证型分类且均来自于数据库中所发表的文章，所形成的聚类方疗效还有待考察，今后的研究可以从不同证型入手，使其可靠性更强。