京尼平、京尼平苷抗肿瘤作用的研究进展*

姬 俊，邵 露，陈 静

（1.青岛市食品药品检验研究院/国家药品监管局海洋中药质量研究与评价重点实验室，山东 青岛 266073；2.青岛市中医医院/青岛市海慈医院，山东 青岛 266000）

栀子为茜草科植物栀子（Gardenia jasminoidesEllis）的干燥成熟果实。作为传统中药，其性味苦寒，归心、肺、三焦经，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒等功效。京尼平苷（Geniposide）是从栀子中提取的一种天然环烯醚萜苷类化合物，口服或肠道给药后，京尼平苷被肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶水解，脱去糖基，形成京尼平（Genipin）[1-2]。现代药理学研究显示，京尼平、京尼平苷具有多种药理作用，包括抗炎[3-4]、治疗肝病[5-6]、降糖[7-8]、降血脂[9-10]、抗抑郁[11-12]、抗肿瘤等，拥有广阔的发展前景。笔者通过总结京尼平、京尼平苷的抗肿瘤作用及其机制，结合含栀子中药方剂的临床应用，综合分析京尼平、京尼平苷抗肿瘤的研究进展，以期为京尼平、京尼平苷治疗肿瘤的新药研发和临床应用提供参考。

1 京尼平的抗肿瘤作用及其机制

1.1 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是一种程序化的细胞死亡过程，整个过程受信号通路、转录因子等诸多因素调控。凋亡抑制是肿瘤细胞的一个明显特性，而抗癌药物治疗癌症的主要策略就是诱导细胞凋亡。京尼平诱导肿瘤细胞调亡和所涉及凋亡途径见表1。

表1 京尼平诱导肿瘤细胞调亡的作用及其机制

1.2 阻滞肿瘤细胞周期 细胞周期是细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，由G1、S、G2、M、G0组成。抗癌药物可通过阻滞肿瘤细胞周期抑制细胞增殖。京尼平阻滞肿瘤细胞周期的作用及机制见表2。

表2 京尼平阻滞肿瘤细胞周期的作用及其机制

1.3 抑制肿瘤细胞侵袭 侵袭和迁移是恶性肿瘤的主要生物学特征，受到细胞外基质降解、细胞黏附、肿瘤微环境等因素的影响[22]。WANG N等[23]研究证实京尼平可通过激活p38 MAPK信号通路活性，上调基质金属蛋白酶MMP-2的内源性抑制因子TIMP-1，抑制负责癌细胞侵袭的MMP-2的活性，从而发挥抑制肝癌细胞侵袭的作用。在缺氧条件下，京尼平在人结肠癌HCT116细胞中可抑制癌细胞侵袭，通过抑制Akt/PI3K和ERK1/2信号通路，参与癌细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白的表达，使HIF-1α减少，导致其下游靶点血管内皮生长因子（VEGF）表达降低，继而使受VEGF诱导参与细胞侵袭的蛋白（MMP和uPA）表达也减少[24]。

1.4 解偶联蛋白2（UCP2）抑制剂 UCP2是解偶联蛋白家族成员之一，位于线粒体内膜上，其作用是使质子在线粒体内膜上泄漏，降低跨膜的质子梯度，通过电子传递链降低ATP合成，使能量以热能的形式释放[25]。UCP2基因的过表达与肿瘤形成相关[26]。UCP2的表达可作为一种生物标记物，用于辅助抗肿瘤代谢治疗的患者分层[25]。京尼平作为UCP2质子泄漏活性的抑制剂，已发现其对多种人类癌细胞有抗肿瘤活性：可抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，48 h的IC50值约为7 μmol/L[27]；下调多种类型乳腺癌和结肠癌细胞糖酵解作用及线粒体能量代谢率，从而导致肿瘤细胞葡萄糖摄取降低[28]；对人胶质瘤细胞系（U87MG、A172）有抗癌作用，使抗凋亡蛋白（Bcl2）的转录表达减少、促凋亡蛋白（Bax、Bak、Bik）的转录表达增加，从而诱导细胞内ROS生成增加，释放细胞色素C，诱导凋亡蛋白（Apaf-1、caspase-9、caspase-3）的激活[29]；激活胆管癌细胞的FoxO3a，使其转移到细胞核中，通过调节YB-1、snail和E-cadherin的表达，逆转上皮-间充质转化，抑制胆管癌细胞的迁移、侵袭，抑制肿瘤进展[30]。

1.5 其他 京尼平可抑制PI3K/AKT/mTOR通路诱导的口腔鳞状细胞癌OSCC细胞的自噬[31]。京尼平与STAT-3的SH2结构域直接结合，抑制STAT-3（Y705）的磷酸化、二聚化等，使STAT-3靶基因的表达降低，继而抑制肝癌细胞增殖、血管生成、细胞侵袭，逆转上皮细胞向间质细胞的转变（EMT）过程[32]。

以上研究表明，京尼平对口腔鳞状细胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、多发性骨髓癌和胶质瘤均有抗肿瘤作用；其作用方式包括诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭、特异性抑制UCP2等；京尼平对某种肿瘤（肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌）有多种作用方式，如既可诱导乳腺癌细胞凋亡，又能抑制其侵袭，还能通过阻碍UCP2发挥抗肿瘤作用；京尼平的抗肿瘤机制涉及多种途径，包括调控信号通路及转录因子、影响ROS的生成、直接结合关键蛋白等。

2 京尼平苷的抗肿瘤作用及其机制

2.1 抗血管生成 KOO H J等[33]通过鸡胚绒毛膜（CAM）实验，发现京尼平苷具有抗血管生成活性。ZHANG C等[34]探索得知其抑制肿瘤血管生成的机制：京尼平苷能够特异性结合肝癌细胞中的TLR4（toll样受体家族的一员），使下游的MyD88表达抑制，下调TLR4/MyD88-STAT3/Sp1通路依赖的VEGF生成，导致VEGF介导的肿瘤血管生成被抑制。

2.2 抑制RNA 基因表达紊乱是癌症的一个主要特征。RNA，包括参与调解转录的长链非编码RNA（IncRNAs）、参与翻译的microRNAs（miRNAs），对基因表达至关重要。RNA表达的改变可以促进肿瘤的发生[35-36]。京尼平苷抑制肿瘤细胞中不同RNA的作用及机制见表3。

表3 京尼平苷抑制肿瘤细胞RNA 的作用及其机制

2.3 其他 京尼平苷能够通过抑制拓扑异构酶I发挥抗肿瘤作用[40]。京尼平苷能抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，并诱导凋亡[41]。在肺癌细胞中，京尼平苷可调控SIRT1/NF-κB信号通路相关蛋白表达，进而抑制肺癌H1975细胞的增殖和转移[42]。

综上，京尼平苷对肝癌、胃癌、淋巴癌、乳腺癌、肺癌均有抗肿瘤作用；所研究的作用方式包括抗血管生成、抑制RNA、抑制拓扑异构酶Ⅰ等；涉及的机制包括结合关键蛋白、抑制蛋白表达、下调RNA表达等。

3 辅助化疗药物的作用及其机制

3.1 京尼平的增敏作用 由于化疗药物易出现耐药性和副作用，使其临床效率降低。许多天然产物被发现有增强化疗药物敏感性、减少副作用、提高治疗效率的作用[43]。京尼平增敏作用及机制见表4。

表4 京尼平的增敏作用及其机制

3.2 京尼平苷的抗多药耐药作用 肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对某种抗肿瘤药物产生耐药的同时，对其他作用机理不同、结构差异的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药[52]。MDR是阻碍癌症药物治疗成功的一个严重问题。P糖蛋白（P-gp/MDR1/ABCB1）是一种广谱药物外排转运蛋白，能够结合中性或正电荷疏水药物底物，单侧将细胞内药物运输出细胞，从而降低细胞内药物浓度，导致MDR。P糖蛋白的过表达是MDR的常见原因[53-54]。因此，开发P糖蛋白抑制剂、增强癌细胞对化疗药物敏感性是克服MDR的可行方法。京尼平苷逆转多药耐药作用见表5。

表5 京尼平苷逆转多药耐药作用

4 相关中药方剂的抗肿瘤或改善化疗后不良反应的作用

4.1 黄连解毒汤 黄连解毒汤出自《肘后备急方》，由黄连、黄芩、黄柏、栀子4味药组成，具有泻火解毒的功用，临床研究中与化疗药物联合或单独给药均有抗癌效果。马克强等[59]用化疗联合黄连解毒汤治疗肿瘤切除术后患者，中药治疗组血清中肿瘤因子的水平均下降，疗效优于单纯化疗组；同时中药治疗组外周血单个核细胞P170糖蛋白的表达率也明显降低，表明黄连解毒汤可增强化疗药物敏感性，逆转多药耐药。温剑芸等[60]用该方冲洗鼻咽癌放疗后患者的鼻咽组织，患者副鼻窦炎、鼻腔粘连、口腔异味的发生率均显著降低，黄连解毒汤可有效预防放化疗后鼻咽组织的坏死。黄连解毒汤加减可降低放化疗副作用，提高治疗癌症的效果[61]。对早期舌癌局灶切除的患者给予加味黄连解毒汤，患者不良反应减少，复发率降低，临床疗效、生存质量均提高[62]。

4.2 茵陈蒿汤 茵陈蒿汤为泄热、利湿、退黄之名方，出自《伤寒论》，由茵陈、栀子、大黄组成。晚期恶性肿瘤肝转移患者服用茵陈蒿汤，可提高治疗效率，改善肝功能，延长平均生存时间[63]。临床研究发现茵陈蒿汤对肝癌后黄疸有较好治疗效果[64]。嗅神经母细胞瘤患者鼻腔肿物切除术并放疗后，出现肝功能异常、血尿胆红素升高等症状，服用该方后，胆红素停止升高，病情得以控制[65]。对乳腺癌化疗后的肝胆湿热型肝损伤患者在常规治疗的基础上给予茵陈蒿汤加减治疗，临床治疗效果显著提高，患者肝功能大幅改善，可能与茵陈蒿汤降低炎症因子、提高氧化应激反应有关[66]。茵陈蒿汤加减联合替吉奥有利于稳定晚期胰腺癌患者病情[67]。

通过以上含栀子中药方剂治疗肿瘤的临床研究，得知黄连解毒汤、茵陈蒿汤对某些癌症有疗效，并能辅助传统化疗药物，提高其治疗效果或减少副作用；黄连解毒汤还有逆转多药耐药作用。除此之外，也有栀子柏皮汤[68]、栀子豉汤[69]辅助化疗药物治疗癌症的相关报道。

5 总结

越来越多的中药及其提取物被应用于临床癌症治疗或被报道具有抗肿瘤活性[70-72]。京尼平苷作为传统中药栀子的天然提取物，在人体中可进一步分解成京尼平，两种化合物已被证实可分别通过多靶点多通路发挥抑制肿瘤的作用。但京尼平苷的生物利用度差，限制了其临床应用，通过中药复方制剂、制备磷脂复合物等[73-75]，可提高其生物利用度，增加其临床应用的可能性。京尼平不仅可以增强治癌药物的敏感性，且作为生物交联剂，还可使负载的治癌药物显示出强烈的抗癌作用。因此，京尼平、京尼平苷有望在癌症治疗中发挥重要作用。现有研究表明京尼平、京尼平苷对肝癌、乳腺癌、胃癌、肺癌细胞的选择性较好，可对上述肿瘤作针对性研究。目前含栀子的方剂虽有抗肿瘤的临床报道，却缺少深入的机制探索，全面了解京尼平、京尼平苷的抗肿瘤机制，有利于相关中药方剂的深入研究；同时，方剂的临床疗效也为确认化合物的直接或辅助的抗肿瘤作用及机制提供研究方向，因此，今后的研究可与临床方剂结合，利用现代药理学、药代学等方法，更好地理解京尼平、京尼平苷的作用靶点及临床疗效，为研发新型抗肿瘤药物提供依据和思路。