1 例复杂性静脉血栓栓塞症合并急性肾功能不全患者的抗凝药物治疗管理 Δ

黄永佳 ，江德全 ，丁 玲 ，刘 洁 ，贺小艳 ，李小亚 ，黄婉婷 ，李金豆 （.重庆市江津区中心医院药学部，重庆 4060；.重庆市江津区中心医院胃肠外科，重庆 4060）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是全球三大致死性心血管疾病之一，因起病隐匿、发生快速、致死率高而被学界称为“隐形杀手”。2021 年2月，国家卫生健康委医政医管局出台了医疗质量安全十大改进目标，其中第5个目标就是提高VTE的规范预防率，并希望通过医疗机构内多学科、多部门协作构建VTE防治体系，降低患者VTE不良事件的发生率[1]。临床药师是VTE防治体系中不可或缺的一员，可协助医师选择适宜的抗凝药物及剂量、疗程，并充分权衡患者的血栓-出血风险，从而提高抗凝治疗的安全性和有效性[2]。本文介绍了1例复杂性VTE合并急性肾功能不全患者的抗凝药物治疗管理方案，初步探讨了临床药师如何通过循证医学证据来协助医师制定个体化抗凝方案并实施药学监护，以期为此类患者的安全用药提供参考。

1 病例资料

患者女性，67 岁，身高160 cm，体重72 kg，于2022年2月21日因“间断呼吸困难8年余，再发伴左下肢肿痛20余天”入我院治疗。患者于2014年诊断为肺栓塞、左下肢静脉血栓形成，需长期口服华法林及其他药物（具体不详）治疗，但未定期复查，并于2021年自行停用华法林等药。2022年1月26日，患者无明显诱因出现左下肢肿痛伴活动后胸闷气促，至当地医院就诊，行肺部CT示左肺上叶少许条索影，予口服药物（具体不详）治疗十余天，症状无明显缓解，遂于2022年2月8日来我院就诊。住院期间，患者行肺部CT、血管彩超示肺栓塞、动脉粥样硬化、下肢深静脉血栓形成、左腋动脉及左下肢动脉血栓形成。行手术治疗并予依诺肝素钠抗凝后，于2022年2月19日症状好转出院，院外口服利伐沙班片。患者于2022 年2 月20 日再发呼吸困难伴尿量减少3 d，在我院急诊科就诊后于次日收入普外科住院治疗。

患者有如下既往史：高血压8 余年，收缩压最高达180 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），现规律服用苯磺酸氨氯地平片，血压控制可；2014 年因输注造影剂后出现急性肾功能衰竭，经对症治疗后恢复正常；2022 年2 月13日，接受下腔静脉滤器植入术（右侧）+经皮外周动脉球囊扩张成形术+经皮外周动脉内血栓抽吸术治疗。辅助检查结果如下：体温36.3 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压123/61 mmHg，体重指数28.13 kg/m2；心、肺等未见明显异常；D-二聚体＞20.00 mg/L，凝血酶原时间23.7 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2.11，凝血酶时间21.5 s，血肌酐205.5 μmol/L，尿酸399.4 μmol/L，血钾3.36 mmol/L，超敏肌钙蛋白Ⅰ 71.2 ng/L，超敏C 反应蛋白12.29 mg/L，白细胞1.12×1010L-1，中性粒细胞百分比87.60%，中性粒细胞9.83×109L-1；肿瘤标志物、自身免疫相关抗体未见明显异常。头颅+肺CT示双大脑半球多发腔隙性脑梗死，双侧支气管炎，双侧胸腔微量积液，心包少量积液，左肺上叶舌段少许慢性炎性病变或亚段性肺不张。床旁心脏彩超示左房增大，余房室腔不大，其余未见明显异常。

入院诊断如下：（1）呼吸困难；（2）肺栓塞；（3）下肢深静脉血栓形成；（4）下腔静脉滤器植入术后；（5）急性肾功能不全；（6）高血压3级（极高危）。

2 主要治疗经过

2022年2月21日，临床药师查房后考虑到患者反复发生血栓且肾功能较差（肌酐清除率为26.70 mL/min），建议停用利伐沙班片，改为依诺肝素钠注射液（4 000 AXaIU，皮下注射，q12 h）抗凝治疗。医师采纳该建议，并继续予苯磺酸氨氯地平片（5 mg，口服，bid）降压。同时，医师考虑到患者炎症指标（超敏C 反应蛋白、白细胞、中性粒细胞）升高且肺部CT 可见感染灶，加用注射用头孢他啶他唑巴坦钠（3∶1）（2.4 g，静脉滴注，q12 h）抗感染治疗，同时予护胃、补钾、改善循环等对症治疗。

2022 年2 月23 日，患者呼吸困难症状较前稍有好转。辅助检查示C 反应蛋白25.20 mg/L，D-二聚体10.50 mg/L，INR 1.33。痰涂片检查示未找到真菌。下腔静脉超声检查示考虑下腔静脉滤器血栓形成。医师继续予依诺肝素钠抗凝治疗。

2022 年2 月25 日，患者诉腰腹部疼痛不适，查体未见明显异常。腹部CT示左肾萎缩伴囊肿可能，右肾稍肿胀且周围见渗出；生化指标检查示尿素氮3.70 mmol/L，血肌酐107.2 μmol/L，血钾3.34 mmol/L，D-二聚体3.51 mg/L，纤维蛋白原4.52 g/L，INR 1.15。鉴于目前患者病情稳定，考虑到反复血栓病史，临床药师建议长期口服华法林。医师采纳该建议，于当日加用华法林钠片（3 mg，口服，qd）+依诺肝素钠桥接治疗，待INR 达标（2～3）后停用依诺肝素钠。

2022年2月28日，患者未诉胸闷、咳嗽等不适，医师停用抗感染治疗。生化指标检查示尿素氮2.63 mmol/L，血肌酐92.6 μmol/L，血钾3.45 mmol/L，D-二聚体4.86 mg/L，纤维蛋白原5.15 g/L，INR 1.30，医师继续予以当前抗凝治疗方案。

2022 年3 月1 日，辅助检查示INR 1.18，空腹血糖11.6 mmol/L；口服葡萄糖耐量试验示2型糖尿病。因当日为华法林使用第5天，INR仍未达标，临床药师遂建议增加华法林日剂量至4.5 mg，并完善华法林药物基因检测。医师采纳该建议。

2022年3月4日，辅助检查示INR 1.26；华法林药物基因检测结果示CYP2C9AA 型、VKORC1GA 型、CYP4F2GA 型；WarfarinDosing 模型拟合所得的华法林推荐日剂量为5.3 mg。临床药师充分评估患者出血风险后，建议增加华法林日剂量至6.0 mg，并加强患者出血风险监测。医师采纳该建议。

2022年3月5日，患者餐后血糖较高，医师加用阿卡波糖控制餐后血糖；患者INR仅1.63，仍未达标，医师继续予以当前抗凝治疗方案。

2022 年3 月8 日，患者INR 达标（INR 2.13），临床药师建议停用依诺肝素钠，单用华法林6.0 mg继续抗凝治疗。医师采纳该建议。

2022 年3 月11 日，患者INR 为2.65，临床药师建议调整交替服用2 种剂量的华法林（4.5 和6.0 mg）。医师采纳该建议。

2022 年3 月12 日，患者病情明显好转，INR 达标（INR 2.65），要求出院。医师准予出院，嘱其坚持如下治疗方案：华法林钠片（单日4.5 mg，双日6.0 mg，口服，qd）+苯磺酸氨氯地平片（5 mg，口服，qd）+阿卡波糖片（50 mg，口服，tid）+泮托拉唑钠肠溶胶囊（40 mg，口服，qd）。临床药师嘱患者出院后定期门诊监测INR，不可随意调整华法林剂量；同时注意饮食规律，避免发生食物-药物相互作用，影响抗凝疗效和安全性。

3 抗凝药物治疗管理

根据病情描述，临床药师评估后认为，该患者需要解决的抗凝药物治疗问题主要为以下几方面：血栓形成危险因素分析、出血风险评估与干预、抗凝药物选择、抗凝目标设定以及个体化治疗药物调整。

3.1 患者血栓形成危险因素分析

该患者于2014 年诊断为肺栓塞和左下肢静脉血栓形成后，长期服用华法林抗凝治疗（未规律复查且自行停药约1 年），但8 年间仍有间断呼吸困难，不排除反复发生VTE 的可能。2022 年2 月8-19 日住院期间，该患者完善了肿瘤标志物、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、狼疮抗凝物等检查，排除了恶性肿瘤和自身免疫性疾病致VTE的可能。临床药师根据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[3]和血栓形成三要素[4]判断，该患者目前存在的危险因素主要包括：血流瘀滞（体重指数28.13 kg/m2）、高凝状态（下腔静脉滤器植入术后）和血管内皮损伤（手术史、糖尿病、动脉粥样硬化），提示其属于血栓形成高危患者。

3.2 患者出血风险评估与干预

根据2016 年《VTE 疾病的抗血栓治疗：美国胸科医师学会指南和专家小组报告》[5]，该患者存在年龄＞65岁，患糖尿病、高血压、急性肾功能不全，抗凝控制不佳的出血风险，属于出血风险高危患者。出血风险高危并不是抗凝治疗的禁忌证，需积极纠正可逆的危险因素，如控制血糖、血压，改善肾功能和保证INR达标等[5]。医师选用阿卡波糖片和苯磺酸氨氯地平片分别控制患者的血糖和血压，并嘱坚持糖尿病饮食，定期监测血糖和血压，并根据结果调整治疗药物。该患者存在造影剂致急性肾损伤病史（2014年），并有下腔静脉滤器植入术史且术中需输注造影剂（2022年），医师考虑该患者此次发生急性肾损伤与输注造影剂相关。《碘对比剂诱导的急性肾损伤防治的专家共识》指出，使用碘对比剂后患者发生的急性肾损伤目前尚缺乏针对性治疗，在病情严重危及生命、有透析指征的情况下可考虑透析治疗[6]。本研究中，该患者未采取针对性治疗措施，于2 月28 日复查血肌酐，已从入院时的205.5 μmol/L 下降至92.6 μmol/L（正常范围），表明其肾损伤尚处于可逆阶段。

3.3 患者抗凝药物的选择

2022年2月8日，患者确诊肺栓塞、左下肢动静脉血栓形成，行手术+抗凝等对症治疗后好转出院，院外口服利伐沙班片（20 mg，qd），因再发呼吸困难入院。根据《2020年美国血液学学会静脉血栓栓塞管理指南》推荐，VTE 急性期患者应使用低分子肝素抗凝治疗5～21 d，随后改为初级口服抗凝治疗3～6个月，再根据患者情况决定是否延长抗凝治疗；同时，对于复发性且无明显诱因的VTE或由慢性危险因素引起的深静脉血栓形成和/或肺栓塞患者，该指南推荐给予无限期抗凝治疗且建议优先使用直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs），而不是维生素K 拮抗剂[7]。该患者于2022 年首次住院期间使用了低分子肝素抗凝，住院期间肌酐清除率为66.54 mL/min，出院更换为利伐沙班，该方案适宜。但为了最大限度降低VTE复发风险，在患者可耐受的情况下，临床根据相关药品说明书推荐，前3周使用利伐沙班片15 mg，bid，第22天起减量至20 mg，qd继续治疗至6个月，然后再根据患者血栓-出血风险考虑减量或维持剂量无限期抗凝治疗。据此临床药师认为，该患者首次出院后口服利伐沙班剂量略有不足。

2022年2月21日，患者再次住院时诉尿量减少3 d，复查肾功能示肌酐清除率26.70 mL/min，提示可能出现急性肾功能不全，同时该患者在肺栓塞、左下肢动静脉血栓形成的基础上伴发下腔静脉滤器血栓。尽管相关指南推荐大多数血栓栓塞患者首选DOACs，但对于某些特殊患者如机械瓣膜置换术、风湿性心脏瓣膜病[8]、肾功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min）、抗磷脂综合征[7]、妊娠中后期和哺乳期[9]、脑静脉窦血栓形成[10]等患者而言，仍推荐首选口服华法林抗凝治疗，不推荐甚至禁用DOACs。2016 年《美国心脏病学会下腔静脉血栓形成诊疗建议》指出，在没有先天性血管解剖异常的情况下，下腔静脉滤器植入是引起下腔静脉血栓形成最常见的原因；下腔静脉血栓抗凝治疗建议选择普通肝素、低分子肝素或华法林，未对DOACs作出说明[11]。

该患者下腔静脉超声检查示下腔静脉滤器血栓形成，且发生了急性肾损伤（肌酐清除率＜30 mL/min）。由于大多数DOACs 经肾脏清除，故肌酐清除率＜30 mL/min 者需减量或避免使用该类药物[12]。而华法林几乎全部经肝脏代谢，因此肾功能不全患者仍可使用。综上，对于复杂性VTE 合并急性肾功能不全患者，在急性期（发病5～21 d）使用肝素抗凝治疗后，更推荐华法林作为其后续口服抗凝药物。

3.4 华法林抗凝目标

华法林是经典的口服抗凝药物，可通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和抗凝蛋白C、S的合成而发挥强大的抗凝作用[7]。《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2021）》指出，华法林抗凝治疗的疗效和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性[13]。临床研究证实，当INR 为2.0～3.0 时，华法林可有效预防患者卒中事件的发生，且不会明显增加其出血风险。目前，大多数国内外指南将INR 2.0～3.0作为华法林抗凝治疗有效的目标值[3，7，9—11]。但华法林受食物、药物、遗传因素等影响较大，在治疗过程中，需定期监测INR并调整华法林剂量。

3.5 基因检测指导下的华法林剂量调整

华法林的药动学及药效学特征受遗传因素的影响，个体差异较大。有研究发现，CYP2C9基因（编码细胞色素P450）和VKORC1基因（编码维生素K 环氧化物还原酶复合亚单位1）部分位点的多态性影响了华法林的代谢、清除和抗凝效果[14]。其中，CYP2C9*3、*2 突变可导致该酶活性下降，从而使华法林清除减少，暴露量及患者出血风险增加；VKORC1基因突变（G＞A）可上调华法林作用靶点维生素K环氧化物还原酶的表达，并增加凝血因子的生成，从而导致华法林需求量增大[14]。研究发现，CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量存在相关性，CYP4F2GA 型携带者的血小板聚集率高于GG 或AA 型携带者[15]，且CYP4F2 *3 基因多态性与血栓形成相关[16]，因此这类患者可能需要更高剂量的华法林[17]。

本研究中，医师经验性给予患者华法林初始日剂量3 mg 治疗后，INR 未达标。临床药师根据VTE 血栓-出血风险评估量表[5]充分评估患者血栓-出血风险和华法林治疗反应性后，建议将华法林的日剂量增加至4.5 mg，同时完善华法林药物基因检测。基因分型检测结果显示，该患者为CYP2C9AA 型、VKORC1GA 型、CYP4F2GA 型；WarfarinDosing 模型拟合结果显示，该患者华法林的推荐日剂量为5.3 mg。临床药师建议在充分监护患者出血风险等不良反应情况下，将患者的华法林日剂量增加为6.0 mg直至INR达标；待INR持续达标3 d 后，以4.5 和6.0 mg 的剂量交替服用（平均日剂量5.25 mg）。待INR 持续达标4 d 后，患者病情好转，准予出院。临床药师建议患者出院后定期门诊监测INR。随访结果显示，该患者的INR均在目标范围内（2022年3月19日，INR为2.51；2022年4月3日，INR为2.17），但其依从性欠佳，后续未按监护计划定期复查，遂未再随访。

4 结语

对于复杂性VTE 合并急性肾功能不全患者的抗凝治疗管理，首先，临床药师应评估患者的血栓-出血风险，梳理出可逆转的出血危险因素（如高血压、高血糖、抗凝不达标等）并及时建议医师加强干预；其次，应结合患者疾病的复杂程度、生理病理状态及相关权威诊疗指南，向医师推荐适宜的抗凝药物种类、剂量及疗程；最后，制定抗凝治疗监护计划，以保障患者用药安全、有效。