3-氯丙酰氯的合成研究*

陈娟鹃，肖 艳，贺灵芝

（1.湖南环境生物职业技术学院，湖南 衡阳 4 210002；衡阳市锦轩化工有限公司，湖南 衡阳 421000）

3-氯丙酰氯（3-Chloropropionyl Chloride）是一种用途广泛的精细医药化工中间体，是合成2,3-二氢-1-茚酮、L-肌肽、度洛西汀、茚虫威等的关键中间体，主要应用于医药化工等领域[1-3]。以3-氯丙酰氯为中间体进行合成抗抑郁药度洛西汀的生产工艺路线，操作简单，反应收率高，适合于大规模的工业化生产，且生产安全性高，还能够保证盐酸度洛西汀的纯度[4]。

近年来随着环保、安全要求的不断提高，对3-氯丙酰氯的传统工艺提出了较大的挑战。目前市面上3-氯丙酰氯的合成主要有以下两种方法[5-7]。

一是光气合成法。丙烯酸与光气反应一步合成，这种方法是一种适合大规模工业生产的方法。但原料光气价格贵、反应周期长、操作烦琐、三废多，且光气分解后的一光气、二光气有剧毒，近年来对安全管控提出了较大的挑战。

二是二氯亚砜法。先将丙烯酸合成3-氯丙酸，然后用二氯亚砜酰氯化。该方法原料便宜、安全，是目前较主流的大生产方法，但该方法在合成3-氯丙酰氯时，容易产生酰氯与羰基的缩合物，且在后续精致过程中很难除去，对后续医药产品的生产质量有较大影响。

针对以上方法中所出现的问题，从环保、安全、产品质量等角度综合考虑，经过长时间的工艺路线优化，总结出一条适合工艺化的合成路线。

1 实验部分

1.1 仪器试剂

仪器：JJ-1 型电动搅拌器（上海尚仪数显有限公司），SHZ-D 循环水式多用真空泵（上海凌科实业发展有限公司），电热恒温干燥箱（上海喆钛机械制造有限公司），安捷伦6 820 气相色谱仪，SE-54 石英毛细管气相色谱柱（30 m×0.32 nm×1.0 μm），氢火焰离子化检测器（Flame Ionization Detector，FID）。

试剂：丙烯酸（工业级，质量分数≥99%，山东欣和新材料有限公司），浓盐酸（工业级，质量分数32%～35%，衡阳建滔化工有限公司），三氯化磷（工业级，质量分数≥96%，衡阳恒光化工有限公司），三氯化铝（工业级，质量分数≥98%，衡阳恒光化工有限公司）。

1.2 实验原理

通过向三氯化磷试剂中缓慢滴加浓盐酸，制备氯化氢气体；再将氯化氢气体通入丙烯酸液体中，进行第一步加成反应，制成3-氯丙酸；在催化剂和升温过程中，滴加三氯化磷，进行第二步酰氯化反应，制备成3-氯丙酰氯。3-氯丙酰氯合成路线的化学反应式为

1.3 实验方法

在一个配置有温度计、搅拌器和导气管的500mL四口烧瓶中，加入丙烯酸150 mL，开启搅拌，油浴加热升温至50 ℃，恒温保持50 ℃备用。向另一个配置有温度计、搅拌器和导气管的500 mL 四口烧瓶中，加入80 mL 三氯化磷，开启搅拌，并缓慢滴加浓盐酸约120 mL 至三氯化磷溶液中，制备出氯化氢气体。

将氯化氢气体导入到恒温50 ℃备用的150 mL丙烯酸溶液中，温度继续保持50 ℃进行加成反应；反应约3 h 后，采用气相色谱（Gas Chromatography，GC）进行中控检测；当反应液中的丙烯酸残余质量分数不超过1%时，反应完全，制备得到3-氯丙酸。

制备的3-氯丙酸反应液继续升温至75 ℃，再量取三氯化磷45 mL，缓慢滴入反应烧瓶中；采用气相色谱（GC）进行中控检测，3-氯丙酸残余质量分数低于0.5%时，停止滴加，制备得到3-氯丙酰氯粗品。反应液减压蒸馏，去掉前馏分、尾馏分，收集的即为产品3-氯丙酰氯。

2 结果与讨论

2.1 制备氯化氢气体

因浓盐酸里面含水，需要通过与三氯化磷反应，生成氯化氢气体。通过考察浓盐酸滴加速度和实验结果，探究制备氯化氢气体的最佳反应条件，见表1。

表1 制备氯化氢气体条件的探究

由表1 可知，氯化氢气体制备过程中，当浓盐酸滴加速度为2～4 mL·min-1时，气体制备的速度较为缓慢，达不到第二步加成反应所需氯化氢气体的量；当浓盐酸滴加速度为6 mL·min-1时，反应液温度适中约为50 ℃左右，且制备氯化氢气体的速度适宜，反应比以10 mL·min-1速度滴加浓盐酸相对温和，不会造成反应液冲料。

2.2 加成反应条件

影响丙烯酸和氯化氢气体通过加成反应生成中间体3-氯丙酸的因素主要有加成反应温度和反应时间。本实验主要是通过采用气相色谱（GC）进行中控检测，检测反应液中的丙烯酸残余质量分数来判断加成反应是否完全。当丙烯酸残余质量分数≤1%时，表示加成反应完成。通过考察加成反应温度、反应时间和实验结果进行探究，见表2。

表2 加成反应温度、反应时间的探究

反应温度对生成3-氯丙酸的反应收率影响比较大，主要是影响丙烯酸残余质量分数以及杂质质量分数，从而影响反应完成程度和反应收率。在丙烯酸添加量固定的情况下，加成反应温度从30 ℃升至50 ℃时，丙烯酸残余质量分数逐渐减少，生成的3-氯丙酸质量分数逐渐增加，从93.6%增加至99.1%；当反应温度从50 ℃升至60 ℃时，丙烯酸残余质量分数突然增大，反应收率不仅没有增加反而降低较多，且生成的杂质2-氯丙酸质量分数较高。因此，当加成反应温度为50 ℃时，反应时间2～3 h，反应完成程度高，生成杂质2-氯丙酸质量分数越少，反应收率较高。

2.3 酰氯化反应条件

影响3-氯丙酸与三氯化磷发生酰氯化反应生成3-氯丙酰氯的因素主要有酰氯化反应温度、催化剂种类及加入量。本实验在2-氯丙酸和三氯化磷参与反应量确定的情况下，研究催化剂种类和酰氯化反应温度对反应的影响。

2.3.1 反应温度

酰氯化反应的反应温度对反应的程度、杂质质量分数和反应收率都有一定影响，适宜的反应温度，能增大反应活化能，减少杂质生成，提高反应收率。在其他反应条件相同的情况下，通过改变酰氯化反应温度、考察反应温度对反应收率的影响进行探究，见图1。

图1 酰氯化反应温度的探究

由图1 可以看出，当反应温度由50 ℃增加至75 ℃时，反应收率呈升高趋势，收率从68.5%升高至95.8%；当反应温度从75 ℃增加至90 ℃时，反应收率并未增加，而呈现下降趋势，主要是反应温度过高，造成副反应增加，从而杂质质量分数增大。因此，选择75 ℃为最适宜的酰氯化反应温度。

2.3.2 催化剂的选择

在酰氯化反应过程中，催化剂会影响反应的途径，影响酰氯化反应的速率和活化率，适宜的催化剂对酰氯化反应有良好的促进作用。实验过程中选择了H2SO4、三氯化铁、三氯化铝做催化剂，通过考察这3 种催化剂及加入量对酰氯化反应收率的影响进行探究，见图2。

图2 酰氯化反应催化剂种类的探究

由图2 可以看出，酰氯化反应随着催化剂的种类和加入量的变化，反应收率也会有所改变。当催化剂加入量相同时，催化剂种类对反应收率的影响为：三氯化磷＞三氯化铁＞H2SO4；当使用相同催化剂时，反应收率随着催化剂加入量的增加而增加，加入量增加到一定程度后，反应收率增加不明显。综合考虑催化剂种类和加入量考察情况，选择三氯化铝作为酰氯化反应的催化剂，并以物质的量之比n（三氯化铝）∶n（3-氯丙酸）=0.04∶1 为最适宜的加入量，在此条件下反应收率为95.3%。

3 结论

以丙烯酸为原料，经过氯化氢气体的制备、加成反应、酰氯化反应、精馏工艺制得的3-氯丙酰氯，通过对反应条件的筛选和考察，得到了一条适合工艺化的合成路线。在浓盐酸以6 mL·min-1滴加速度条件下，制备氯化氢气体；当加成反应温度为50 ℃时，反应时间2～3 h；在三氯化铝催化作用下，控制酰氯化反应温度75 ℃左右，精馏后可得到质量分数大于99.0%的3-氯丙酰氯产品，总反应收率在94.4%左右。优化后的工艺具有反应条件安全简单、杂质质量分数低、反应收率高、尾气排放少，从环保、安全、产品质量等角度都符合规模化生产的要求。