真武汤治疗糖尿病肾病的研究进展

2023-10-21钟记华向少伟

中国民间疗法 2023年17期

钟记华,向少伟

(1.广西中医药大学,广西南宁 530001;2.广西中医药大学附属瑞康医院,广西南宁 530001)

随着社会的发展,糖尿病患病率逐年上升,其中30%～40% 的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)[1-2]。现代医学对DN 的治疗效果并不理想,以降糖、降压、降低尿蛋白等对症治疗为主,但只能延缓其发展到血液透析状态的时间。中医药辨证论治DN 有明确的疗效,有良好的发展前景。临床中应用真武汤治疗DN 疗效确切。该文对近年来真武汤治疗DN 的研究进展进行综述。

1 DN 的中医病名及病因病机的认识

1.1 病名在中医典籍中并无DN 的记载,现代中医学者多将其归属消渴病继发的“水肿”“肾消”“虚劳”“尿浊”等范畴,“消渴病肾病”于2011 年被正式录入《中医药学名词》[3]。

1.2 DN 的病因病机现有研究主要从3个方面进行论述,一是脏腑阴阳虚衰,强调本虚;二是痰饮水湿、瘀血等病理产物,强调标实;三是强调本虚标实共同作用。①本虚为主。《黄帝内经》云“五脏皆柔弱者,善病消瘅”,明确指出脏腑内虚是消渴病的重要发病内因。《圣济总录》记载:“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,能为水肿。”说明本虚为DN 发病的根本。②标实为主。南征教授认为病理产物致病占据主导,消渴日久不愈,痰浊、湿热、瘀滞等病理产物在体内堆积形成毒邪[4]。毒邪从气街处循经损伤肾络,从而导致DN,毒邪贯穿DN 的始终。③本虚标实。多数医家认为DN 在脏腑虚弱和毒邪的共同作用下发病,非单一致病,脾、肾脏受损,则易出现血瘀、水湿、浊毒等病理产物,从而发展为DN[5]。王东等[6]认为DN 的基本病机为脾肾亏虚,浊毒、痰湿、血瘀壅盛,血瘀贯穿本病整个发病过程。程红卫等[7]强调脾失散精、浊毒损肾为发病病机。邬嘉琛教授在正虚邪实的基础上对DN 证候进行分期,早期以脾肾气阴两虚为主,中后期以湿浊为主,治则以脾胃为核心[8]。对于较少医家论述的血瘀病机,仝小林院士进行了较全面的发挥,认为虚、浊、瘀为DN 的核心病机,以“非重剂无以起沉疴”为理论指导,善用重剂益气活血降浊方药治疗[9]。DN 的病因病机虽未完全达成共识,但仍在不断完善和充实,普遍认为本虚标实为本病的基本病机,各家皆有独特的论治之处。

2 现代医学对DN 的认识

DN 的发病机制较为复杂,至今尚未完全明确,目前主要认为与糖代谢异常、氧化应激反应(OS)、炎性反应、遗传因素等多种因素共同作用相关,而非单一因素致病。糖代谢中起主要影响的是糖基化终末产物(AGEs),其是葡萄糖与脂类、核酸及蛋白质于高糖环境中引发的一连串生化反应产物。AGEs主要在肾脏被清除,而高糖下AGEs的产生与积聚增多,可引发肾小球细胞功能异常,致使肾功能损害[10]。主要的变化过程为AGEs经受体信号通路激活NF-κB,进入细胞核中,以此引起大量促炎细胞因子、生长因子、黏附分子的表达和释放,致肾脏细胞慢性活化和组织损伤[11]。在DN 的发病机制中有多种炎症细胞因子参与,多种炎症途径处于高血糖状态下,会通过肾细胞内下游信号传导而激活,如 NOD1-RICK-NF-κB、NF-κB/NLRP3等炎症通路,以致相关炎症细胞和炎症因子参与肾脏炎症过程[12]。此外,补体系统、肥大细胞及辅助T 细胞等炎症细胞在肾脏炎性反应中也起着重要的作用[13]。沈宁阳等[14]研究表明细胞生长因子与DN 发病关系密切,血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)等皆可导致肾小球结构受损,产生炎性反应,使肾小球硬化,诱导DN 发展。基因研究表明,DN 的发病机制是在众多相关基因的共同参与下发生发展的,如血管紧张素转换酶基因I/D、转录因子7样2基因多态性、血浆五聚素3基因多态性等[15],这些基因都起着重要的作用,如miRNA 可使肾脏组织中与血肌酐水平密切相关的miR-155和miR-146a表达增加5倍以上,增加肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等诸多炎症因子表达,损伤肾小球内皮细胞[16]。非蛋白编码RNA162是促进足细胞损伤、炎症细胞因子的释放和肾小球硬化相关的基因表达[17]。此外,DNA 甲基化在高糖环境下广泛参与炎性反应、氧化应激、细胞凋亡等DN 重要的发病过程[18]。诸多基因与DN 的发病息息相关。由上可知,DN 的发病机制与多因素共同参与有关。

3 真武汤理法方药

真武汤又名玄武汤,真武乃北方水神,故此方为治水之要剂,为东汉医圣张仲景所创,方由炮附子1枚、芍药3两、茯苓3两、白术2两、生姜3两组成。真武汤具有温阳利水之功,主治阳虚水泛之头晕、心悸、水肿、小便不利、腹痛下利等症。真武汤具有通玄启肾、气化三焦,温下焦元阳以蒸腾气化,令津液水湿布散,达到温阳利水之功[19]。少阴心肾阳虚水泛,法当温阳利水[20],方中炮附子为辛热之品,主补少阴心肾之阳,令水有所主,白术苦以燥湿,温以健脾,温补中土令制水有权,茯苓淡渗利水,生姜辛温,温上焦散水,助附子温通阳气,合茯苓、白术温散水饮[21]。芍药调和厥阴肝木,疏畅气机,通利小便,与附子一阴一阳,可谓本方精妙所在[22]。马家驹等[23]认为真武汤主治少阴太阴合病,不用桂枝而用芍药之理在于阴证不可过汗,故用生姜微解其表,芍药治腹痛兼利小便。关于附子的运用,国医大师张志远认为真武汤中附子用量应控制在15～40 g,使肾中少火之气壮,以致中和[24]。诸药合用,温阳利水,小便得利,阴邪消退,诸证自除。

4 临床研究

4.1 真武汤联合西药治疗DN 在临床上单用西药治疗DN,通常效果不佳,不良反应明显,中西医结合可以有效提高临床疗效,减轻西药的不良反应。

(1)联合肾素-血管紧张素拮抗剂临床上常用肾素-血管紧张素拮抗剂治疗DN,虽有一定的临床疗效,但不良反应明显。如氯沙坦钾片可拮抗血管紧张素Ⅱ受体,降低血压,改善肾脏滤过膜通透性,降低蛋白尿,延缓肾脏疾病的进展,但也有造成高钾血症及加重肾损伤的不良反应[25]。张宇等[26]观察真武汤联合氯沙坦钾片治疗老年早中期DN 阳虚血瘀证患者126例的临床疗效,结果发现应用真武汤联合氯沙坦钾片能有效改善患者24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、血清肌酐等肾功能指标,同时减少氯沙坦钾片的不良反应,并通过对TLR4、MyD88 及NF-κB m RNA 表达的检测,推测真武汤改善DN 患者肾功能的作用机制可能与调控TLR4/My D88通路基因表达有关。贝那普利是临床治疗DN 的常用药,可以降低血压,减少肾小球损伤,但易产生不良反应,田华燕等[27]研究发现真武汤联合贝那普利可有效改善DN 患者的氧化应激指标、肾功能,同时减少贝那普利的不良反应,提高临床疗效和安全性。

(2)联合降糖药 DN 由糖尿病发展而来,所以控制血糖对于DN 的治疗至关重要。临床常用的降糖药有胰岛素和口服类药物,降糖效果因人因药各异,但容易产生药物耐受。真武汤联合降糖药可减少药物耐受性,同时能有效控制患者血糖。俞叶娜[28]对比单用胰岛素与胰岛素联合真武汤治疗的降糖效果,发现合用真武汤可有效控制血糖,减少代谢紊乱和肾小管损伤,并可预防病情反弹。张曦旭等[29]研究真武汤联合二甲双胍对DN 患者血脂、血糖及血管内皮生长因子水平的影响,结果发现真武汤合用二甲双胍治疗可以显著调节DN 患者的血脂、血糖水平,说明真武汤联合降糖药可使降糖药更好地发挥疗效。

4.2 真武汤加味治疗DN DN 病情复杂,临床治疗时真武汤原方往往不能对应全部证候,需要根据患者的证候进行加减运用,才能更好地发挥真武汤的临床疗效。王淑兰等[30]认为DN 患者气阴虚与血瘀贯穿DN 进展的始终,故在应用真武汤时加用黄芪、丹参、党参、玉米须、泽泻,应用加味真武汤治疗脾肾阳虚型DN 患者,对患者的症状改善进行相应的评分,治疗1个月后患者的肢体水肿、食少纳呆、神疲等症的减轻程度明显优于对照组,且血清肌酐、24 h尿蛋白定量、肌酐清除率、血糖、血压也趋于好转,说明加入补气阴和化瘀类药物,有助于提高疗效。闫润泽等[31]运用真武汤加用活血消癥药(黄芪、桂枝、海藻、牡蛎、龟甲、水蛭、土茯苓)治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者66例,观察阳虚水泛合并血瘀患者的肾功能指标改善情况,结果发现在温阳利水的同时合用活血化瘀类中药治疗,可更有效改善晚期DN 患者的肾功能指标。临床观察表明DN 患者发展至晚期易形成血瘀证候,也符合中医所说“久病入络”的观点,治疗上根据证候适当加用活血化瘀类药物,有助于提高临床疗效。

多数医家加用黄芪、党参等药治疗气阴两虚证,加用桂枝、丹参等药活血化瘀,加用泽泻、玉米须等药增强利水渗湿功效,根据证候随证加减,皆可取得满意的疗效。

4.3 真武汤与他方合方治疗DN 临床发现DN 患者的证候比较复杂,合方治疗是临床常用的方法,分为加强补虚与加强祛邪。

(1)加强补虚对于脾肾阳虚明显的患者,李景花等[32]运用附子理中丸和真武汤加减合方治疗,能有效改善患者脾肾虚寒的证候,同时观察到治疗组的血糖下降更明显,表明真武汤合用附子理中丸不仅有利于改善证候,还能有效控制DN 患者的血糖水平。对于阳虚不明显但气虚明显的患者,多合用四君子汤。王柳芸等[33]认为DN 多为本虚标实证,治疗时需祛邪扶正兼顾,故运用真武汤合四君子汤治疗脾肾阳虚型DN 患者,结果发现真武汤合四君子汤能有效改善患者虚性证候,同时患者血糖、肾功能等指标也得到明显改善,且安全性高。郑镇雄等[34]运用松叶消渴方合真武汤治疗阴阳两虚患者,效果显著。

(2)加强祛邪 DN 发展到后期常合并瘀血,廖红霞等[35]运用真武汤合桂枝茯苓丸治疗水瘀互结型DN,分为对照组与观察组,每组60例,治疗后观察组畏寒、腰肢酸痛、便溏、面浮肢肿、乏力症状改善程度明显。由于重力因素,瘀血易生于下焦,下焦为肾之所在,故肾病合并瘀血较为常见,桂枝茯苓丸为缓消之法,肾病不宜过用攻下逐瘀之法,同时说明众多医家对于DN 存在血瘀的病机认识是比较一致的,对于瘀血较重可攻下者,有医家合用桃核承气汤治疗,疗效确切。

5 实验研究

5.1 强心作用真武汤温通阳气,对心脏具有显著的强心作用,可通过多种途径发挥其强心作用。在真武汤中,强心的主要药物为附子,附子所含的生物碱如乌头原碱、去甲乌药碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱等,具有强心作用[36]。DENG X H 等[37]发现苯甲酰乌头原碱治疗心力衰竭是通过增加OXPHOS 相关蛋白的表达和mtDNA 的复制,从而激活心脏、肌肉中的AMPK 信号实现的。WU Z L等[38]研究发现去甲乌药碱可以兴奋β2受体,使Na+吸收和K+分泌更活跃,发挥强心的疗效。次乌头碱在与甘草次酸和甘草苷配伍使用时,超声心动图显示室间隔的厚度、左心室后壁厚度、左心室质量、左心室射血分数均降低,明显优于单用次乌头碱治疗[39]。刘聪等[40]研究发现真武汤可以作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统,降低心力衰竭大鼠血清中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的分泌水平,AngⅡ能刺激MAPKs路径和JAK-STAT 通路磷酸化,从而减轻心肌细胞肥厚。曲苗等[41]借助网络药理学发现真武汤治疗心力衰竭是通过影响THF-α水平实现的。实验说明真武汤具有强心作用,可通过多种途径对心脏发挥作用。

5.2 利尿作用真武汤利尿作用确切,作用机制主要是减少集合管、肾小管对水和无机盐的重吸收功能。对于茯苓的利尿作用,田婷等[42]研究发现茯苓酸、去氢土莫酸、猪苓酸C等茯苓乙醇提取物与醛固酮受体具有类似结构,可通过拮抗醛固酮受体、保钾排钠,起到利尿作用。宋纯东等[43]发现真武汤可以上调小鼠肾组织水通道蛋白1(AQP1)、水通道蛋白2(AQP2)的表达水平,减少尿蛋白,从而减轻肾脏病变。崔言坤等[44]探讨真武汤治疗肾阳虚水肿大鼠的作用机制,认为真武汤利尿作用是通过降低醛固酮分泌实现的,并推测其作用机制为抑制白细胞介素-17(IL-17)介导的足细胞凋亡。实验证明真武汤的利尿作用明确,但作用机制尚未明确,有待进一步研究。

5.3 改善肾功能真武汤对肾功能起到改善作用,而作用机制有待更多的研究进行完善。研究表明,白芍具有保护肾功能的作用,如方芳等[45]实验研究发现白芍总苷可以保护糖尿病大鼠的肾功能,其机制是白芍总苷可抑制大鼠肾组织中的TGF-β1和NT的表达以起到保护作用。滕玉霞等[46]研究发现真武汤可降低大鼠TNF-α、IL-4、IL-8的含量,表明真武汤可以通过调节大鼠的机体免疫起到抗炎作用,减轻炎症对肾功能的影响。雷映红等[47]探讨加味真武汤治疗DN 大鼠的作用机制,发现真武汤组DN 大鼠在24 h 尿蛋白定量、血肌酐及血尿素氮水平等指标有明显的降低,并且能减轻肾组织的病理改变,作者认为其机制可能与调节肾中胰岛素样生长因子1蛋白的表达相关。