五味子属植物抗肿瘤活性及机制研究进展

李世兴，刘媛媛，张化为，邓 翀，宋小妹，张东东，李玉泽，王 薇

（陕西中医药大学 药学院，陕西 咸阳 712046）

五味子属（SchisandraMichx.）植物为木兰目（Magnoliales）五味子科（Schisandraceae）植物，主要分布于亚洲东部和东南部，全球约有30 种，我国有19 种［1］。其中五味子（S.chinensis）和华中五味子（S.sphenanthera）的干燥果实已被收录于《中华人民共和国药典》（2020 版），具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效［2］。《中华本草》也记载了来源于五味子属植物的18 种药材，涉及基源物种12 个，用药部位囊括根、茎、叶及果实［3］。研究报道该属植物的活性成分包括木脂素、三萜、挥发油、多糖等，具有抗肿瘤、保肝、抗炎及保护神经等作用。近年来，该属植物的抗肿瘤作用受到了广泛关注，现代药理研究表明五味子属植物对肝癌、肺癌、乳腺癌及消化道肿瘤具有较好的抑制作用，具有广阔的开发前景。本文对五味子属植物提取物及单体的抗肿瘤作用机制进行归纳总结，以期为抗肿瘤药物先导化合物的发现提供依据。

1 抗肿瘤活性

1.1 木脂素类成分的抗肿瘤活性

木脂素是五味子属植物的特征性成分，其中联苯环辛烯型木脂素是目前从五味子属植物中分离出的主要木脂素类成分［4］，也是五味子属植物抗肿瘤的主要活性成分之一。目前从五味子属植物中发现的具有抗肿瘤作用的木脂素类成分主要是从五味子、华中五味子、毛叶五味子（Schisandra pubescens）、合蕊五味子（Schisandra propinqua）、绿叶五味子（Schisandra viridis）及滇藏五味子（Schisandra neglecta）中分离得到的［5-11］。

1.2 萜类成分的抗肿瘤活性

近年来，随着五味子属植物中一些具有新颖骨架、高度氧化的三萜化合物的发现，五味子三萜的生物活性及药理作用也受到广泛关注。目前，已从五味子属植物中分离得到一些具有抗肿瘤活性的三萜类化合物，对肝癌、肺癌及乳腺癌细胞具有较好的细胞毒活性。此外，Venkanna 等［12］也从五味子果实中发现了一些对多种肿瘤细胞具有抑制活性的倍半萜类化合物。

1.3 多糖类成分的抗肿瘤活性

据报道，五味子多糖对肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移具有显著的抑制作用，可通过诱导细胞凋亡、增强免疫功能等途径对多种肿瘤细胞产生毒活性［13-15］。五味子属植物提取物及单体化合物抗肿瘤活性总结见表1。

表1 五味子属植物抗肿瘤活性Tab.1 Antitumor effects of Schisandra Michx.plants

2 抗肿瘤作用机制

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡及坏死

细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程，诱导肿瘤细胞凋亡是目前肿瘤治疗的策略之一。抑制PI3K/AKT、激活半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspases）信号通路在诱导肿瘤细胞凋亡的过程中起着重要作用。研究表明，五味子属植物的多种成分可以影响B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白的表达，调控Caspases 级联通路诱导肿瘤细胞凋亡对癌细胞发挥其毒活性［19，27，40-41，48］。五味子甲素（Schisandrin A， Sch A）具有调节PI3K/AKT/NF-κB、HIF-1α/CXCR4 通路信号转导诱导妊娠绒癌及结直肠癌细胞凋亡的作用［42-43］。研究表明五味子乙素（Schisandrin B， Sch B）可通过激活内质网应激，调节 PI3K/Akt-mTOR-MMP-9、HOTAIR-micoRNA-125a-mTOR、circ_0009112/miR-708-5p 轴 及PI3K/AKT 信号通路诱导肿瘤细胞凋亡［20，44-46］。五味子丙素（Schisandrin C， Sch C）能剂量依赖性的诱导胃癌细胞的凋亡［24］。而戈米辛 N 能抑制肝癌细胞中PI3K/AKT 并调节mTOR-unc-51 样激酶1（Unc-51 like kinase 1， ULK1）通路，促进肝癌细胞凋亡［21］。除通过调节相关信号通路外，戈米辛 L1可以通过调节还原型辅酶Ⅱ（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）氧化酶的水平或引起质膜不对称的丧失来引起癌细胞凋亡［22］。而schisantherin F及五味子多糖可引起黑色素瘤及肾癌细胞线粒体功能障碍，诱导线粒体介导的细胞凋亡［11，47］。此外，Jung 等［23］发现从五味子果实中分离得到戈米辛 J可引起乳腺癌细胞凋亡及坏死性凋亡。

2.2 引起细胞周期阻滞

细胞周期分为G1、S、G2、M 四个阶段，这一进程受细胞周期依赖激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）及周期蛋白的调控。研究发现，五味子属植物的多种有效物质可以抑制细胞周期蛋白 D1、D3、E、成视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein，pRb）、CDK 4、CDK 6的表达，激活p53、p21、p27的表达，引起肿瘤细胞周期阻滞［26，29，49-52］。Zhu 等［50］研究表明低浓度的Sch A（10～20 μmol/L）诱导非小细胞肺癌细胞G1/S 期细胞周期阻滞，而随着浓度的增加（20～50 μmol/L），可引起G2/M 期细胞周期阻滞及细胞凋亡。Anwulignan 可以通过直接靶向抑制JAK1蛋白激酶的活性，抑制JAK1 信号通路来抑制肺癌进展［29］。Sch B 可通过阻止IL-6 诱导的STAT3 激活并抑制肿瘤细胞的迁移和集落形成来抑制三阴性乳腺癌细胞的生长［53］。Wang 等［25］发现五味子酯甲（Schisantherin A，SA）具有诱导胃癌细胞G2/M 期细胞周期阻滞和细胞凋亡的作用，机制可能是通过激活ROS/JNK 通路并抑制核红素2（Nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）而发挥抗肿瘤活性。Maharjan 等［54-55］研究发现戈米辛G 通过抑制AKT 磷酸诱导乳腺癌细胞及结肠癌细胞周期停滞。schisandrolic acids、isoschisandrolic acids 可通过诱导细胞周期阻滞来发挥作用，但其作用缺乏选择性［56］。

2.3 抑制血管生成

血管生成在癌症的发展过程中起着重要的作用，肿瘤刺激形成新血管为其输送氧气及营养物质，其中血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）是肿瘤血管生成的关键介质，因此VEGF 已成为治疗癌症的潜在靶标之一［57］。研究发现，五味子多糖可以抑制VEGF 的表达，阻断血管生成诱导细胞凋亡以抑制肿瘤生长［58-59］。Sch B具有降低VEGF 的表达，抑制VEGF/PI3K/AKT 信号通路的激活，降低肝癌及结肠癌细胞活性的作用［60-61］。

2.4 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭

肿瘤转移是导致癌症患者死亡的重要原因，抑制肿瘤转移是阻止癌症进展的有效途径之一。Sch A、Sch B、SA、戈米辛 A 及α-Cubebenoate 可通过调节细胞黏附分子N-钙粘蛋白（N-cadherin）、E-钙粘蛋白（E-cadherin）水平抑制肿瘤细胞细胞间质转化，降低金属蛋白酶MMP-2、MMP-9 的表达破坏肿瘤细胞基底膜成分来抑制肿瘤细胞的转移、迁移和侵袭［62-67］。向玲宝［68］等研究表明，Sch B 还可能通过抑制Wnt/β-catenin 的激活来抑制膀胱癌细胞的转移、迁移和侵袭。

2.5 调节糖代谢

多数癌细胞通过高速率的糖酵解来满足自生对能量的需求，抑制糖酵解是降低癌细胞活性的有效途径之一。相关研究表明戈米辛 J可通过抑制已糖激酶 II（Hexokinase II， HKII）与线粒体电压依赖性阴离子通道 （Voltage-dependent anion channel，VDAC）的结合，抑制有氧糖酵解、诱导氧化应激来抑制神经胶质瘤的进展［69］。SA 以调节葡萄糖代谢并减少葡萄糖和乳酸的产生而抑制肝癌细胞增殖和迁移［70］。

2.6 联合化疗药物抑制肿瘤活性

肿瘤患者在长期使用化疗药物后会产生耐药性，这也是导致患者死亡的重要原因。P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）的高度表达会限制药物对特定部位的渗透，降低药物的生物利用度［71］。研究表明Sch A 能通过增加细胞内多柔比星（Doxorubicin，DOX）的积累，抑制P-gp 的表达，增强DOX 诱导的细胞凋亡，特异性逆转MCF-7 抗DOX 细胞中P-gp介导的对DOX 的抗性［72］。五味子醇甲在不降低Pgp 的表达的情况下，提高对Pgp-底物复合物功能的干扰，恢复长春花碱诱导的HepG 2 多药耐药、Pgp过表达亚系（HepG2-DR）的G2/M 期停滞［73］。而Sch B 与戈米辛A 提高紫杉醇（Paclitaxel， PTX）的抗癌作用，是通过增强PTX 诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞迁移的能力，或增强 PTX 诱导的细胞周期停滞实现［74-75］。此外，合蕊五味子地上部分得到的三萜类化合物PC3-15可以直接与重组人泛素偶联酶H5（Ubiquitin conjugating enzyme H5， UbcH5）酶结合，抑制UbcH5 介导的p62 泛素化，增强乳腺癌细胞对拉帕替尼的敏感性［76］。五味子低分子量多糖（SCPP11）可以增强5-氟脲嘧啶（5-Fluorouracil， 5-Fu）的抗肿瘤活性，同时减轻5-Fu引起的体重减轻、自由基损伤及免疫器官萎缩［77］。五味子属植物抗肿瘤作用机制及机制路线图如表2及图1所示。

图1 五味子属植物抗肿瘤作用机制图Fig.1 Pattern diagram of the antitumor mechanism of Schisandra Michx.plants

表2 五味子属植物抗肿瘤作用机制Tab.2 The antitumor mechanism of Schisandra Michx.plants

3 总结与展望

目前临床的治疗恶性肿瘤的方法仍以放疗与化疗为主，但随着化疗药物的广泛使用，其毒副作用强、易产生耐药性的特点也逐渐显现。发掘新的抗肿瘤药物的重要性也逐渐显现。而中医药在防治肿瘤转移与复发，提高患者生存质量方面取得了一定的成绩［78］。目前中医有采用益气健脾、化瘀解毒的方法治疗恶行肿瘤［79］。五味子属植物药用历史悠久，该属植物果实具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，根、茎、叶多有行气活血、散瘀消肿的作用。现代药理研究也证明，该属植物具有抑制肿瘤增殖与迁移、提高机体免疫、增强抗肿瘤靶向药药效的作用。

五味子属植物有效成分丰富多样，其中木脂素、三萜及多糖类化合物是其抗肿瘤的主要活性成分，其可通过调节NF-κB、PI3K/AKT、MAPK、HIF-1α/CXCR4、JNK、FAK/MLC、Wnt/β-catenin 等信号通路诱导细胞凋亡、影响细胞周期、抑制肿瘤血管生成及调节免疫等机制抑制肿瘤的增殖。也可与目前临床常用的化疗药物联用，起到增效减毒的作用，在临床与保健等领域显示出较好的研究开发前景。然而当前的研究主要集中于联苯环辛烯型木脂素，对一些活性较好的三萜类及倍半萜类化合物的作用机制尚未展开研究。且相关研究多停留在细胞或动物实验，对化合物的体内代谢途径的研究较为匮乏，其药理作用也有待临床试验验证。此外，对五味子属抗肿瘤化学成分的构效关系研究较少，这也是限制其开发利用的原因之一。因此，还需进一步开展临床试验及化合物结构与药理作用相关的研究，以便为今后的临床用药及新药研发提供理论依据。