超声在代谢相关脂肪性肝病及相关疾病诊断中的应用

王 森 张艺馨 赵玉立 郭慧敏 封 丽

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2. 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）超声医学科，山东省医药卫生腹部医学影像学重点实验室，山东 济南 250014

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是目前世界上公认的最常见的慢性肝病，该疾病在成年人群中的患病率高达33%，在肥胖人群中约为90%[1-2］，在2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者中其患病率可高达70% ～ 80%，严重危害着人类健康并对社会造成巨大的经济负担。据估计，在4 个欧洲大国（英国、法国、德国和意大利），直接归因于MAFLD的年度医疗费用超过350 亿欧元，在美国年度医疗费用更是超过1 000 亿美元，但是至今在美国和欧盟尚无获批的药物用于治疗该种疾病[3］。MAFLD 的诊断标准为在肝脏活检或影像学检查甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝的情况下，满足以下3 项条件之一：超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍即可诊断为MAFLD，这一改变将“排他性”诊断变为“肯定性”诊断，加强了患者和医生对MAFLD 的重视[3-4］。MAFLD 在组织学上被划分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）、不同程度的肝纤维化和肝硬化以及MAFLD 所导致的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC），随着超声新技术的发展，定量超声、弹性超声和多参数超声在评估这些疾病中被广泛使用，且逐渐获得认可。目前无论是我国还是欧洲MAFLD管理指南都推荐将超声作为诊断MAFLD的首选影像学方法[3，5］，因此，本综述探讨超声对MAFLD的诊断价值以及今后的研究方向。

1 超声对MAFLD的诊断

1.1 常规超声对脂肪肝的诊断

脂肪肝是由各种原因引起的肝内脂肪蓄积过多所致，正常肝脂肪含量约占5%，临床上按所含脂肪量的多少，将脂肪肝分为3 度：轻度 ＜ 10%，中度10% ～ 25%，重度＞ 25%。以下3 个超声特征的联合出现对脂肪肝的诊断具有较高特异性：（1）肝实质回声弥漫性增强，肝实质回声＞肾实质回声；（2）近场回声增强，远场回声衰减；（3）肝内血管结构包括肝动静脉、门静脉、肝内胆管等清晰度明显降低。依此标准诊断脂肪肝的敏感度和特异度分别可达85%和95%[6］。程春霞等[7］对比70 例分别经CT 和超声诊断为弥漫性脂肪肝患者的结果，发现超声对脂肪肝的定性诊断与CT的诊断符合率达87%，这与其它文献报道类似。由于超声具有无创、方便、经济等特点，现在超声已被公认为诊断MAFLD的首选影像学方法。

1.2 二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）对肝纤维化的诊断

随着社会的进步，越来越多的无创影像学方法可用来评估肝纤维化的分期和监测肝硬度的变化。目前评价肝纤维化的主要影像学方法为磁共振弹性成像、瞬时弹性成像和2D-SWE。Imajo 等[8］比较上述3 种影像学方法诊断231 例经肝活检证实的MAFLD患者的结果，发现这3种检查方式对肝纤维化1 ～ 3 期的诊断能力差异无统计学意义（P＞0.05），但是磁共振弹性成像对肝纤维化4期的诊断能力优于另外2种方法。基于MAFLD的高患病率，磁共振弹性成像价格较昂贵，检查时间较长，此方法无法普及，目前评价肝纤维化的主要方式仍以超声为主。2D-SWE 是一种较新的弹性成像技术，能在普通超声诊断中实现无创性肝硬度测量，该技术采用相关控制技术对组织发射声脉冲辐射力，促使横向剪切波在组织内生成，检测并获得相应组织的剪切波速度（shear wave velocity，SWV），并用SWV评估组织硬度，并转换为杨氏模量，以千帕为单位进行报告。曾婕等[9］使用2D-SWE 对175 例慢性乙型肝炎肝纤维化患者进行肝脏弹性测值，并以肝穿刺结果为“金标准”，结果显示，各肝纤维化分期相邻组间肝脏弹性测值差异均有统计学意义（P＜0.05），2D-SWE测量肝纤维化分期的中位数与肝活检获得的数据十分接近。与瞬时弹性成像等其他弹性成像技术相比，2D-SWE 有如下优势：（1）适用范围广，可应用于腹水、肋间隙过窄等患者；（2）不仅可定量测量肝硬度，还可进行弹性成像，直观显示肝脏硬度变化；（3）可用二维超声图像引导硬度测量，从而避免伪像干扰，测量成功率更高，还可调节测量取样框的位置、大小，使测量更容易；（4）具有肝硬度测量及普通超声成像多种功能，有利于更好地观察肝脏形态、结构、血流改变，及时发现肝脏占位性病变[10］，此外2D-SWE 提供了一个大的彩色“弹性图”，操作员可以使用它来定位高质量测量的最佳位置。目前2D-SWE 已被世界卫生组织、美国肝病研究协会、欧洲肝病学会及中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为评估慢性乙肝、慢性丙肝患者肝纤维化严重程度的重要方法。因此基于MAFLD的高发病率，早期肝纤维化的诊断和及时干预对降低迟发性并发症的风险具有重要意义。

1.3 频散成像可视为评估NASH的一种方法

MAFLD是一种动态疾病，单纯性脂肪变性是一种轻度的MAFLD，可通过NASH 快速发展为肝硬化。NASH 的特点是脂肪堆积、炎症和坏死以及细胞膨胀和不同程度的肝纤维化，直至肝硬化，甚至可直接导致HCC。大约20% ～ 25%的MAFLD 患者同时存在NASH[11］。目前，NASH已经成为北美女性肝移植最常见的原因[12］。研究表明，T2DM 发病率的增加和进展与NASH 密切相关，考虑到肥胖和T2DM 在全球日益流行，最近的一个模型估计，到2030年，与NASH 相关的肝脏疾病死亡人数将增加178%[13］。目前，还没有NASH 的特异性疗法，改变生活方式仍然是治疗的主要方法，包括改变饮食和加强锻炼等，主要方法为减肥。传统的谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）与 谷 草 转 氨 酶（aspartate aminotransferase， AST）升高常常预示着肝脏功能出现问题，但是这在诊断NASH 中并不适用，研究表明，经活检证实的NASH患者中有11% ～30%的ALT处于正常范围，目前诊断NASH的“金标准”主要为有创的病理学检查，暂时没有任何影像学方法可以区分NASH和单纯性脂肪变性[14］。研究表明，2D-SWE 获得的剪切波频散斜率可以通过分析剪切波频散特性间接反映组织粘度，已成为评估动物模型和肝移植受者肝脏坏死、炎症和活性的一种无创性检查方法[15-16］。而肝脏是一个非均匀的粘弹性混合体，血液、胆汁、炎症渗出等多种成分使肝脏具有粘性，而频散成像与粘性相关，因此有研究者提出频散成像可被视为评估炎症的一种方法，这对区分单纯性脂肪变性和NASH极为重要[14，16-17］。

Sugimoto 等[18］发现，在MAFLD 中2D-SWE 获得的剪切波频散斜率随着病理学证实的肝脏小叶炎症等级的升高而增加，与组织粘度相关的频散斜率在鉴别小叶炎症分级方面具有较高的诊断性能，此外频散斜率被发现是小叶炎症程度的重要影响因素（OR= 1.060，P= 0.001），也是脂肪变性的重要影响因素（OR= 1.040，P= 0.010）。李东和等[19］的研究也发现，剪切波频散斜率与小叶炎症的分级显著相关。但是目前用频散斜率评估NASH的相关研究较少，后期仍需大量临床研究证实频散斜率评估NASH的准确性。

1.4 超声可对MAFLD引起的HCC进行监测

近年来MAFLD，特别是NASH 的流行导致了HCC的急剧增加。然而由MAFLD导致的HCC往往到后期才被发现，此时肿瘤更大，预后更差。究其原因大致为：NASH 发病较为隐匿且在NASH 患者中有很大比例的肿瘤发生在肝硬化之前[20］。据统计由MAFLD导致的HCC有高达50%的患者是在没有基础肝硬化的背景下进展的，在NASH 中比例更大[21］。此外由MAFLD导致的HCC患者在HCC诊断前就已进行监测的比例要远远小于其他原因导致的HCC 患者[22］，因此，早期监测并早期发现HCC 很有必要，因为此时HCC 有很大比例是可被治愈的。目前一些指南建议对HCC 高风险的患者每6 个月进行1 次腹部超声检查[23-24］。由日本制定的由MAFLD引起的HCC筛查和监测算法中的指南也指出对经超声弹性成像诊断的早期肝纤维化患者每6～ 12个月行1次超声检查，晚期肝纤维化患者应每6个月行1 次超声检查[25］。目前，对MAFLD 导致的HCC 的有效监测仍需解决以下问题，包括定义MAFLD 风险的患者亚群，建立经济便捷的监测方案，制定比腹部超声诊断更准确的监测策略，并寻找更多肝纤维化和MAFLD导致的HCC的无创标志物；但是可以肯定的是超声及其新技术在这些环节中仍扮演重要角色，目前还尚未找到可行的，更加经济、便捷、准确的替代方法。

2 超声在MAFLD合并T2DM患者中的新进展

2.1 T2DM患者中肝纤维化与慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）有关

研究发现，通过影像学或组织学诊断的MAFLD，其存在和严重程度与CKD 的发病率和患病率增加有关[26-27］。研究表明，肝脏纤维化是MAFLD长期不良临床结局的最强预测因子[28］，肝活检仍然是评估疾病严重程度和肝纤维化分期的“金标准”[5］，但是在评估疾病的分期和分级可靠性方面，肝活检作为一种侵入性的方法，容易受到技术方面的影响，如肝实质的样本量较小和采样的可变性，并且这种侵入性的方法限制了其在临床和其他无症状糖尿病患者中广泛运用[29］，而2D-SWE 和瞬时弹性成像发展已有20余年，是一种被广泛应用于测量肝纤维化的非侵入性技术[14］。因此通过超声诊断的肝纤维化完全可被用于预测MAFLD 相关的不良临床结局。

Targher 等[30］首次发现，患有MAFLD 的T2DM患者其患CKD 的风险增加；Mantovani 等[31］的Meta分析表明，MAFLD 与CKD 的发病率增加有关，CKD分期≥ 3 的长期风险在MAFLD 患者中增加了约1.45倍，这种风险似乎与MAFLD的严重程度，尤其是与肝纤维化的严重程度平行，目前超声弹性成像技术在临床上被广泛应用于评估肝脏纤维化及肝硬化，最近Yeung等[32］研究发现，在T2DM患者中经超声诊断的晚期肝纤维化与蛋白尿相关，与无蛋白尿相比，T2DM 合并蛋白尿的患者发生肝纤维化的风险更高。Sun等[33］的研究也发现，在MAFLD患者中，由瞬时弹性成像测得的肝纤维化与早期肾功能异常显著相关，并与肝活检获得的组织学数据一致，且随着由瞬时弹性成像测量的肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的升高，发生早期肾功能不全的风险也在升高。该研究的主要创新之处在于LSM可以纳入在临床预测模型中，用于识别有肾脏疾病风险的患者，这些患者需要行额外的肾脏检查、专家会诊和随访。MAFLD在T2DM患者中的患病率较高，且具有严重的临床意义，但在常规的糖尿病护理中，MAFLD 通常被忽视[13］。因此，建议对T2DM患者行常规肝脏超声检查，若合并MAFLD应进一步通过超声弹性成像检测其是否患有肝纤维化，对于肝纤维化患者应警惕糖尿病肾病的发生，并将改善肝纤维化和预防糖尿病肾病纳入糖尿病的日常健康管理之中。

2.2 T2DM患者中肝纤维化与循环系统疾病有关

考虑到MAFLD 与代谢综合征包含的已知心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）危险因素（包括腹部肥胖、高血压、动脉粥样硬化性血脂异常和胰岛素抵抗/血糖异常）密切相关，MAFLD与CVD也可能有关[3］。一项包含3 497 例患者的Meta 分析发现，超声诊断的MAFLD 与颈动脉内膜厚度增大和颈动脉粥样硬化斑块患病率增加密切相关[34］。可以确定的是MAFLD 和T2DM 均以大血管损伤为典型特征，并伴有较高的心血管风险。根据现有数据，MAFLD 与CVD 患病率增加相关似乎是毫无疑问的；然而，越来越多的证据表明，CVD 不仅仅是MAFLD 的一个临床问题，MAFLD 患者更可能经历CVD 相关的死亡，而不是肝脏相关的死亡[17，35］。最近Lombardi等[36］的研究发现，经瞬时弹性成像测量的LSM升高的患者，CVD患病率显著高于LSM正常的患者（26%vs. 17%，P= 0.030），并且证实了LSM评估的显著（中度至重度）肝纤维化与大血管并发症（如心肌梗死和/或中风）之间存在独立的相关性。肝纤维化已被证明是MAFLD患者CVD和肝脏相关并发症死亡率增加的最强有力的预测因素。

3 总结与展望

尽管MAFLD 患病率正在逐年上升且逐渐年轻化，但是临床上MAFLD的治疗常常被忽视，并且患者也将其等同于弥漫性脂肪肝。MAFLD 若早期不加以处理，在NASH 的持续刺激下会加速向肝纤维化、肝硬化和肝癌等阶段进展，甚至可直接从肝纤维化进展为肝癌，因此应加强对MAFLD的重视。

目前国内外尚无无创评估NASH 的方法，包括各种血液生化指标也尚未发现与其存在相关性，诊断NASH 的“金标准”仍然是肝活检，但是肝活检有以下缺点：（1）肝活检为侵入性检查，穿刺部位可出现出血、感染等风险；（2）肝活检采集的样本量较少，易产生误差；（3）患者依从性较差，很难早期行穿刺检查或重复穿刺。肝脏是一个粘弹性混合体，NASH 分泌的各种炎症因子可对粘弹性产生影响，而2D-SWE获得的频散成像在各种动物实验又被认为与粘性相关，因此，认为频散成像有可能成为一种评估NASH的影像学方法。

鉴于MAFLD 在T2DM 中的患病率高达70%左右，并且2 种疾病相互影响，因此在T2DM 患者中MAFLD的早期诊断显得尤为重要，肝纤维化可被视为MADLD 肝内或肝外不良结局的最强预测因子。2D-SWE 是目前测量肝纤维化严重程度最简单、快速且相对准确的一种无创方法，若T2DM 患者行超声检查时发现其患有MAFLD 并且存在肝纤维化，也应加强对CVD 以及糖尿病肾病的筛查；并且，若发现T2DM 存在相关并发症也应行肝纤维化的评估，以便早期发现肝纤维化，延缓病程进展。

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