脓毒症相关性脑病的研究进展

2023-12-06李文玉杨洪娜王春亭

山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2023年9期

李文玉杨洪娜，2 方巍宋璇王春亭，2

1. 山东第一医科大学附属省立医院重症医学科，山东济南 250021；2. 山东大学齐鲁医学院，山东济南 250021

脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍，死亡率高达35%～65%，是重症监护病房患者生存和预后的主要影响因素之一[1-2］。脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是由于脓毒症全身炎症反应导致的神经系统并发症[3-4］。SAE 继发于体内感染可无明显的中枢神经系统感染症状，临床表现多样，分为急性期和慢性期。SAE 急性期临床表现为意识水平的变化；慢性期表现为认知功能障碍，甚至痴呆[5-7］。SAE 的病理生理机制不是某一核心机制引起的级联放大效应，而是多个病理机制平行参与、相互作用的结果。本文对SAE 的病理生理机制、诊断、治疗与预防作一综述。

1 病理生理机制

SAE 的病理生理机制尚未有明确定论，但几种可能的机制已被提出。

1.1 血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性改变

BBB 是由脑血管内皮细胞、星形胶质细胞和周围小胶质细胞通过紧密连接形成的具有物质交换功能的动态屏障[8］。BBB能够对大脑局部变化和需求做出反应，通过多种机制比如改变紧密连接功能进行调节，从而避免受有害物质进入脑实质，调节营养供应，保障大脑内环境的稳定。因此，BBB 对保护脑内神经元及其相关细胞以实现大脑功能至关重要[8］。脓毒症大鼠脑血管内皮细胞黏附分子-1（endothelial cell adhesion molecule-1，ICAM-1）表达增加，白蛋白从外周组织渗入到大鼠脑组织；脓毒症患者的脑脊液白蛋白水平明显升高，这些都提示脓毒症时BBB 通透性增加[9-10］。脓毒症时，中性粒细胞和单核细胞等炎症细胞释放大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNFα）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）[11］。促炎细胞因子激活内皮细胞，内皮活化导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）等介质的产生，从而增加内皮通透性[12-13］。此外，这些细胞因子和介质还能刺激BBB 的基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）和MMP-9 的表达上调，这些蛋白质可以打破BBB细胞之间的紧密连接，形成神经生物醇，从而使BBB 具有更高的通透性[14-15］。这些炎症级联反应和氧化应激是BBB 通透性改变的原因[16］。BBB 通透性增加后，大量炎症因子和ROS 作用于脑组织，引起胶质细胞激活、神经递质失衡、线粒体功能障碍和神经元的凋亡，最终导致患者脑功能障碍[17］。

1.2 脑灌注损伤

脓毒症患者存在脑血流自动调节机制受损，发生脑灌注异常[18-19］。临床研究证实，SAE 患者体内大循环障碍导致心功能衰竭，引发低血压，脑内微循环改变，进而导致脑灌注减少[20-21］。生理状态下，大脑通过调节脑动脉的血管收缩来控制恒定的脑灌注[22］。而在SAE患者中，有近50%的患者存在脑自动调节紊乱和脑微循环的改变，导致脑血流灌注不足，进而导致缺血缺氧损伤[23-24］。Ehler 等[25］研究发现，SAE 患者脑内缺血缺氧和弥漫性轴索损伤可能导致认知功能障碍；动物实验研究发现，脑灌注损伤导致脑血流供应不足，进而导致脑内代谢异常[26］。

1.3 中枢炎症反应及小胶质细胞和星形胶质细胞激活

脓毒症患者炎症系统过度激活，产生的大量脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和NO 作用于血管内皮细胞，从而激活血管内皮细胞，导致胶质细胞活化，产生大量促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6 等，进而导致BBB 完整性破坏和神经系统炎症[16，27］。SAE发生时，全身炎症反应增加，多种炎症介质促进SAE 的发生发展，TNF-α 和IL-1β 激活内皮细胞，活化内皮细胞产生ROS，从而增加内皮细胞通透性，最终导致脑组织内中性粒细胞聚集、神经细胞凋亡和脑水肿；IL-1 表达增加可以刺激脑血管内皮细胞生成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），作用于下丘脑、脑干和边缘系统，最终导致认知功能障碍[27-29］。

星形胶质细胞是神经系统分布最广泛的胶质细胞，具有修复和再生功能，在维持和修复BBB 完整性中扮演重要角色[30］。脓毒症发生时，炎症因子、缺血等因素激活星形胶质细胞，使其分泌脂钙素-2（lipocalcin-2，LCN-2）[31］。LCN-2是激活星形胶质细胞的标志物，在异常激活星形胶质细胞的增殖中作为自分泌因子[31］。研究证明，LCN-2 与多种中枢神经系统损伤和认知功能障碍密切相关[31-33］。

小胶质细胞具有吞噬功能，是神经系统免疫的重要组成部分[34］。脓毒症发生时，小胶质细胞被激活，激活后小胶质细胞存在M1 和M2 2 种表型[35］。M2表型可释放抗炎介质，吞噬神经细胞碎片，促进组织修复和神经元再生[36］。而M1表型激活的小胶质细胞释放的高浓度促炎介质具有潜在的神经毒性，可进一步扩大炎症反应，造成不可逆的神经损伤，并通过对邻近神经元的损伤引起持续的不良反应[37-38］。

1.4 神经递质紊乱

对脓毒症和谵妄患者的脑脊液蛋白检查表明，在脓毒症期间，用于合成神经递质（包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的必需氨基酸前体（如色氨酸和酪氨酸）的血浆浓度明显异常[39］。脑内突触间隙中的神经递质异常可干扰神经细胞正常功能，使突触后神经元死亡，进而导致SAE患者发生脑内功能障碍[22］。研究表明，小胶质细胞一旦脱离胆碱能抑制，免疫防御功能就可能转变为神经毒性[40］。胆碱能包括烟碱和毒蕈碱受体，主要调节神经系统学习记忆能力和认知功能，SAE 时胆碱能释放减少，导致小胶质细胞活化加剧，炎症反应增加，导致神经系统功能障碍[41-43］。SAE患者多巴胺水平过高引起额纹状体异常，与谵妄严重程度密切相关[44］。此外，研究发现，SAE 患者脑内芳香族氨基酸水平升高，而支链氨基酸水平降低[45］。

1.5 线粒体功能障碍和氧化应激

大脑是人体中最活跃的器官之一，新陈代谢水平较高。大脑消耗能量的来源主要是葡萄糖的氧化。线粒体是糖到能量的最终转化者，线粒体产生ATP 为细胞提供能量，维持细胞正常功能[46］。SAE 时全身炎症反应使线粒体内膜损伤，线粒体功能障碍和氧化应激，ATP 生成减少，导致能量合成不足，进而引起神经元水肿和细胞凋亡[47］。

2 诊断

SAE 的临床表现复杂多样，大多数临床医生仅靠临床表现很难第一时间意识到SAE的存在，目前针对SAE主要是排他性的诊断，需要借助检查辅助诊断，以确保原发性脑部疾病被排除[48］。

2.1 患者意识评估

SAE 是一种意识障碍状态，因此可以采用各种意识评价量表对其进行评价，其中较为常用的量表有格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma score，GCS）、ICU 意识紊乱评估法（confusion assessment method for the intensive care unit，CAM-ICU）等。GCS 广泛用于评估昏迷状态，但评分易受镇静镇痛、环境和主观因素等影响，需综合分析鉴别[49］。CAM-ICU是ICU 目前公认诊断谵妄的方法，但其敏感度只有41% ～ 47%，且容易漏诊淡漠型谵妄症患者[50］，因此CAM-ICU对诊断SAE仅有一定的辅助作用。

2.2 血清生物标志物和脑脊液检查

研究显示，脓毒症患者中枢神经特异蛋白（S100β）和神经元特异性烯化醇酶（neurone specific enolase，NSE）明显升高，这与脑损伤密切相关[51-52］。S-100β 水平比NSE 和GCS 更能反映严重脑病和脑部病变类型[51］。S-100β 被证明对脑损伤的诊断具有极高价值，在预测头部损伤、中风、心脏骤停和心脏搭桥手术的结果方面具有重要作用[51］。NSE 是诊断神经损伤可靠标志物，当神经受损时脑脊液和血液中的NSE 升高，NSE 升高水平的高低可评估SAE 严重程度[53］。但这些标志物具有非特异性，可在许多中枢神经系统疾病中检测到，诊断准确性并不高[54-55］。钙结合蛋白S100A8和N末端C型利钠前体（N-terminal pro-C type natriuretic peptide, NTproCNP）对诊断炎症效果较好，有望应用于SAE 诊断[7，53］。脑脊液检查只能排除颅内感染，对SAE 诊断特异性不高。

2.3 脑成像

MRI是最常用的脑成像方法。SAE患者MRI主要表现为由于BBB损伤、炎症反应和微循环障碍导致脑灌注不足而引起的缺血性改变[56-57］。尽管如此，在52%的急性期SAE 患者中，脑成像变化并不显著[56］。经颅多普勒超声可以监测脑血流灌注改变，评估SAE患者精神症状但特异性较低[58］。

2.4 脑电图（electroencephalogram，EEG）

EEG作为一种非侵入性的调查工具，对于评估SAE 患者脑功能状态严重程度具有较高价值[59］。SAE严重程度的划分主要分为4级：0级，ECG正常；1 级，以θ 波活动为主；2 级，以δ 波活动为主；3 级，以三相波为主；4 级，抑制[60］。无EEG 反应、以δ 波活动为主、三相波增加提示SAE患者脑内深层结构破坏和脑功能障碍严重[61］。但上述ECG 异常表现并非SAE特有，还需要大量临床数据支持[62］。

3 治疗与预防

目前临床上对SAE尚无特效治疗方法，主要根据其临床表现采取对症支持治疗，包括控制感染、纠正代谢紊乱、预防多器官功能衰竭、避免使用神经毒性药物等[63］。控制感染是降低SAE死亡率、改善预后的关键。研究显示，明确原发感染后恰当使用抗生素是影响患者入住ICU 天数的独立决定因素[64-65］。Freund 等[66］报道，给予富含支链氨基酸的氨基酸混合物可以改善SAE患者认知功能，并减轻脑病症状；Pandharipande 等[67］报道，右美托咪定可以降低SAE患者脑功能障碍的发生率[68］；中药安宫牛黄丸可以降低SAE 患者脑损伤和炎症因子指标[69］。动物实验发现，具有抗炎和抗氧化的白芦藜醇可缓解SAE小鼠的神经元凋亡[70］；氯化血红素可以减轻SAE 大鼠脑神经元和线粒体的损伤[71］；Caspase-1 抑制剂可以显著下调SAE 小鼠焦亡相关蛋白的表达，并减少外周血和脑内炎症细胞因子的释放[72］。上述大多数研究都处在试验阶段，如应用于临床还需进一步研究。