糖尿病肾脏疾病与甲状腺功能状态的相关性

梁 梅 江建烨 毛瑞奎 饶小胖

青岛市城阳区人民医院1.医后随访部；2.健康管理中心；4.内分泌科，山东 青岛 266109；3.青岛市城阳区棘洪滩街道卫生健康工作站，山东 青岛 266109

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）容易发生心血管不良事件，甚至进展为终末期肾病[1］。以往研究认为，糖尿病（diabetic mellitus，DM）患病10年后可能会出现肾脏受累，但越来越多研究发现，部分DM诊断之初已存在肾脏损害，肾间质损害合并部分肾小球改变是早期DKD 的主要病理改变[2］。甲状腺激素参与人体能量代谢，维持产热和散热功能平衡，参与胰岛素调节和维持血糖稳态。研究表明，甲状腺功能障碍性疾病和DM 均为常见内分泌系统疾病，两者共患的倾向较高。DM 患者易于出现甲状腺功能异常，如甲状腺分泌功能低下[3］；慢性肾脏疾病（chronic kidney disease， CKD），如肾病综合征患者常检测出促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平升高和游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平降低[4］。本研究探讨甲状腺激素水平与DKD的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2019年3月至9月青岛市城阳区人民医院内分泌科就诊的DM患者和日常体检健康人群为研究对象，250 例DM 伴正常蛋白尿（DM 组），男140例，女110例，年龄（56.01 ± 14.85）岁；250例DM 伴微量蛋白尿（微量蛋白尿组），男145 例，女105 例，年龄（55.36 ± 15.72）岁；250 例DM 伴临床蛋白尿（临床蛋白尿组），男140 例，女110 例，年龄（55.62 ± 15.85）岁。对照组为体检健康人群250例，性别和年龄与DM患者相匹配，男130例，女120例，年龄（56.56 ± 14.96）岁。排除标准：高血压，血脂异常，急慢性肾小球肾炎或者原发性肾病综合征等原发性肾脏疾病，急慢性肾功能不全或肾衰竭，泌尿系统、消化系统及呼吸系统感染，肿瘤，自身免疫性疾病，乙型、丙型肝炎等患者。DM诊断标准参照2020年中国DM防治指南[5］。

1.2 研究方法

收集研究对象的收缩压、舒张压、身高、体质量等人体测量学指标。收集研究对象空腹8 ～ 10 h检测的血糖、血脂、血肌酐（serum creatinine ，Scr）、TSH、FT3 和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）。留取清晨随机尿检测尿肌酐（urinary creatinine，Ucr）、尿微量白蛋白（urinary albumin，Ualb）和根据检测结果 计 算Ualb/Ucr（urinary albumin to creatinine，UACR），将UACR ＜ 3、3 ～ ＜ 30、≥ 30 g/mol 分别代表正常蛋白尿、微量蛋白尿及临床蛋白尿（3次检测至少2 次超过临界值），检测时需要排除剧烈运动、感染（包括尿路感染）、发热、妊娠、心力衰竭、血糖及血压严重升高等因素影响。测算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），应用简化修正MDRD 公式[6］。Scr 和尿肌酐均采用肌酐氨基水解酶法；采用免疫浊度法检测微量白蛋白；通过全自动奥林巴斯生化分析仪检测血糖、血脂和肾功能指标；TSH、FT3 和FT4 水平通过全自动罗氏电化学发光分析仪进行检测。

1.3 统计学处理

使用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。计量资料符合正态分布指标以表示，不符合正态分布指标以M（P25P75）表示，计数资料采用n（%）表示，组间正态分布的计量资料比较采用方差分析，非正态分布的计量资料组间比较采用非参数检验；计数资料组间比较采用χ²检验，采用秩相关分析DKD 指标与甲状腺激素水平的相关性。检验水准α= 0.05。

2 结 果

2.1 各组之间临床资料比较

4 组间性别、年龄、舒张压、收缩压、总胆固醇、低密度脂蛋白水平差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组相比，其他3 组的空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯均增高（P＜ 0.001），而3组之间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）；与对照组相比，其他3 组的高密度脂蛋白较低，差异有统计学意义（P＜ 0.001），而3 组之间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。详见表1。

表1 各组之间临床资料比较[n（%） / ± s / M（P25， P75）］

临床特征男性年龄/岁收缩压/mmHg舒张压/mmHg体质量指数/（kg·m-2）低密度脂蛋白/（mmo·L-1）甘油三酯 / （mmo·L-1）总胆固醇/（mmo·L-1）高密度脂蛋白/（mmo·L-1）糖化血红蛋白/%空腹血糖/（mmo·L-1）对照组（n= 250）130（52.00）56.56 ± 14.96 134.09 ± 20.43 83.09 ± 10.28 25.02 ± 2.53 2.73 ± 0.92 1.52（1.27， 2.37）5.58 ± 1.15 1.21 ± 0.38 4.39 ± 1.01 5.17 ± 0.76 DM组（n= 250）140（56.00）56.01 ± 14.85 133.70 ± 19.33 81.45 ± 10.39 24.61 ± 2.98 2.72 ± 0.87 1.76（1.21， 2.66）5.61 ± 1.13 0.82 ± 0.32 8.13 ± 1.38 8.76 ± 0.61微量白蛋白尿组（n= 250）145（58.00）55.36 ± 15.72 133.52 ± 18.79 82.04 ± 10.82 24.19 ± 2.79 2.70 ± 1.01 1.78（1.21， 2.66）5.56 ± 1.20 0.84 ± 0.52 8.25 ± 1.16 8.86 ± 0.43临床白蛋白尿组（n= 250）140（52.00）55.62 ± 15.85 133.47 ± 18.11 81.22 ± 11.2 24.35 ± 2.58 2.73 ± 0.91 1.81（1.19， 2.58）6.03 ± 1.01 0.85 ± 0.41 8.21 ± 1.15 8.16 ± 0.59 χ²/F/Z 0.323 1.286 0.146 1.635 0.451 2.012 17.003 0.721 18.367 13.951 25.015 P 0.864 0.277 0.864 0.073 0.720 0.064＜ 0.001 0.570＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

2.2 各组之间肾功能及甲状腺激素指标比较

4组间Scr、UACR、TSH水平比较差异有统计学意义（P＜ 0.001），呈现的趋势为临床蛋白尿组 ＞ 微量蛋白尿组 ＞ DM组 ＞ 对照组；4组间FT4水平、FT3水平和eGFR 比较差异有统计学意义（P＜ 0.001），呈现的趋势为临床蛋白尿组＜微量蛋白尿组 ＜ DM组 ＜ 对照组，见表2。

表2 各组之间肾功能及甲状腺激素指标比较[M（P25， P75） / ± s］

表2 各组之间肾功能及甲状腺激素指标比较[M（P25， P75） / ± s］

注：DM组为糖尿病伴正常蛋白尿组。Scr为血清肌酐；eGFR为估算肾小球滤过率；UACR为尿微量白蛋白/尿肌酐；TSH为促甲状腺激素，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺激素。

检测指标Scr/（mg·L-1）eGFR/[mL·min-1）］UACR[g·mol-1］TSH/mIU·L-1 FT3（pmol·L-1）FT4/（pmol·L-1）对照组（n= 250）7.5（6.4，8.9）99.91（54.21，151.37）0.86（0.51，1.16）0.70 ± 0.28 4.56 ± 0.92 15.70 ± 4.87 DM组（n= 250）10.4（8.3，13.8）67.81（50.87，89.73）7.26（6.50，13.568）1.93 ± 0.63 4.22 ± 0.67 12.12 ± 3.09微量白蛋白尿组（n= 250）15.9（12.5，20.7）39.18（36.30，50.61）62.842（40.56，116.38）2.80 ± 0.57 3.89 ± 0.64 9.01 ± 2.81临床白蛋白尿组（n= 250）33.8（20.8，57.1）18.74（8.17，17.65）315.39（169.49，530.87）4.20 ± 0.54 3.16 ± 0.81 6.34 ± 2.39 F/Z 35.909 26.987 31.723 42.982 28.982 17.678 P＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

2.3 肾脏功能指标与甲状腺激素水平的相关性分析

相关性分析结果显示，DM 组的TSH、FT4 和FT3 水平与Scr、eGFR、UACR 水平不存在相关性（P＞ 0.05）。微量蛋白尿组的TSH 水平与Scr、UACR 呈正相关（P＜ 0.001），与eGFR 呈负相关（P＜ 0.001）；微量蛋白尿组FT3 水平与Scr、UACR和eGFR 水平呈正相关（P＜ 0.001），FT4 水平与Scr、eGFR、UACR 水平不存在相关性（P＞ 0.05）。临床蛋白尿组的TSH 水平与Scr、UACR 呈正相关（P＜ 0.001），与eGFR 呈负相关（P＜ 0.001）；临床蛋白尿组FT4、FT3 水平与Scr、UACR 和eGFR 水平呈正相关（P＜ 0.001）。见表3。

表3 不同蛋白尿水平糖尿病患者甲状腺激素水平与肾功能指标的相关性分析

3 讨 论

DM是以血糖升高为主要表现的代谢紊乱性疾病，全世界五大洲发病率呈现迅猛增长，根据2021年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）的DM患病地图分布显示，全球18～79岁DM患病人数约5.37 亿，其中我国约1.4 亿，居全球第一[7］，高患病率使得相关慢性并发症迅猛增长，DKD也较为常见[8］，将近一半DM患者合并CKD[9］。CKD患者如不尽早发现和干预，可发生心血管不良事件或进展至需要肾脏替代治疗的终末期肾病[10］。甲状腺激素调节人体能量代谢，调节心输出量所需的能量，影响肾脏局部血流，改变肾脏血管的收缩和舒张状态，局部血流也能影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能状态，通过以上生理机制动态调节肾小球滤过功能，维持血肌酐水平的平衡[11］。甲状腺激素与CKD之间相互影响和相互调节，其中甲状腺激素增加钠-钾ATP酶活性，调节肾小管的钠钾相互交换、重吸收和分泌，影响肾脏水、电解质代谢；另外CKD影响甲状腺激素在肾脏代谢，导致体内甲状腺激素水平改变，再反馈至下丘脑-垂体-甲状腺轴调节甲状腺激素的分泌。因此，两者之间互相反馈调节，CKD 常伴随亚临床甲状腺功能减退和低T3综合征[12-13］。

本研究结果显示，DM 患者相比健康人群出现更高的TSH 水平和更低FT3、FT4 水平，相比DM 患者，合并微量白蛋白尿、临床白蛋白尿的TSH 水平升高更为显著，FT3、FT4水平降低更为显著，且TSH水平和FT3、FT4 水平与Scr、eGFR 和UACR 等肾脏功能存在相关性。研究显示，CKD 的患病与更低FT3 和 更 高TSH 相 关[14］。低eGFR 与 高TSH 相关[15］。DM患者也常有甲状腺功能异常，Yadav等[16］研究显示，14.1%的DM 出现亚临床甲状腺功能减退。Zhou 等[17］研究显示，DM 伴亚临床甲状腺功能减退症患者患CKD 的风险高出0.8 倍，且TSH ≥3.0 mIU/L界值，DKD风险显著升高（P= 0.027），随着TSH水平增加，DKD的患病风险增加，TSH每增加1 mIU/L，DKD的患病风险增加1.09倍。Xie等[18］研究发现，亚临床甲状腺功能减退与DM患者的UACR升高相关。Zhao 等[19］研究发现，DKD 患者的UACR及Scr 水平与TSH 水平呈正向相关性，eGFR 与TSH水平呈负向相关性。

总之，相比健康人群，DM 患者有更高水平的TSH 和更低FT3、FT4 水平，一旦DM 进展至DKD 并发症时，以上激素水平异常更加显著，且TSH 水平与Scr、eGFR 和UACR 明显相关。但本研究为横断面回顾性研究，需要前瞻性随访研究进一步证实因果联系。本研究提示，临床医生在DKD诊治过程中需要密切关注患者的甲状腺功能状态。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突