TCH新辅助化疗对中国HER2阳性乳腺癌患者有效性及安全性的Meta分析

赵益浩 张栋斌

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）临床与基础医学院，山东 济南 250117；2.山东中医药大学附属医院麻醉科，山东 济南 250013

乳腺癌女性高发，占女性恶性肿瘤发病率第一位。临床试验证实，手术前辅助化疗可延长乳腺癌患 者 生 存 期[1］，卡 铂 联 合 多 西 他 赛（docetaxel combined with carboplatin，TC）是常用的新辅助化疗方案[2］。随着医学的发展，多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗（docetaxel combined with carboplatin and trastuzumab，TCH）新辅助化疗方案对HER2 阳性的乳腺癌患者亦具有积极作用[3］。但有研究显示，曲妥珠单抗毒副作用大，不良反应多。研究表明，不同人种乳腺癌生存预后差异较大[4］。本研究通过Meta 分析评价TCH 新辅助化疗对中国HER2 阳性乳腺癌患者的有效性及安全性，旨在为临床治疗乳腺癌提供应用参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Embase、Cochrane Library、万方医学、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库，检索时间从建库至2022 年9 月。中文检索主题词包括赫赛汀、曲妥珠单抗、卡铂、多西他赛、多烯紫杉醇、乳腺癌、新辅助化疗等；英文检索主题词及自由词 包 括trastuzumab、docetaxel、carboplatin、breast neoplasm、breast tumors、breast cancer、breast malignant tumor 等。按照Cochrane 协作网要求进行检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究设计类型 所有应用TCH新辅助化疗方案治疗中国HER2阳性乳腺癌患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采取盲法。

1.2.2 研究对象 经临床医生确诊为HER2 阳性乳腺癌，未合并心脏、肝脏、骨髓等基础疾病，化疗后接受既定手术，配合随访的中国患者。

1.2.3 干预组措施 观察组接受TCH 新辅助化疗；对照组接受TC新辅助化疗。

1.2.4 结局指标 总有效率；不良反应率（包括胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害发生率）；病理有效率；HER2转阴率。

1.3 排除标准

（1）重复的文献；（2）无完整数据的文献；（3）动物实验、文献综述、其他药物应用进入观察组或对照组的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

采用EndNote X9 管理文献，并使用Excel 2020设计制作数据表格并提取数据。由2名评价者对文献按照纳入与排除标准，通过阅读标题、摘要进行初筛，然后阅读全文进行进一步筛选。提取文献信息包括第一或共同第一作者姓名、发表时间、样本量、基线水平、干预措施、医院所在城市以及观察指标等。

1.5 质量评价

采用Cochrane Handbook 5.1.0 推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价[5］。评价内容包括：随机序列的产生，分配是否隐藏，研究者与受试者是否实施盲法，是否对研究结局盲法评价，结局数据完整性，有无选择性报告研究结果，偏倚是否有其他来源。每一项偏倚风险被分为3个等级：低风险、中风险、高风险，并在等级后注明评判理由。由2名评价者独立进行，完成后交叉核对，出现分歧则协商解决。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.3统计软件进行分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%的置信区间（confidence interval，CI）表示。为稳定基线，减少异质性来源，可依据合适变量分组进行亚组分析。采用卡方检验判断纳入研究的异质性。P＞ 0.1、I2≤50%时各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；P＜ 0.1、I2＞ 50%时各研究之间存在异质性，需要进行敏感性分析，寻找异质性来源，如无明显临床异质性，则选择固定效应模型进行合并，若临床异质性较大，则不进行Meta分析，只做描述性研究。

2 结 果

2.1 文献检索

检索相关文献共218 篇，去除重复文献后获得文献164 篇，通过仔细阅读标题及摘要后剔除147篇文献，经阅读全文后剔除不符合要求的文献8篇，最终纳入符合要求的文献9篇。本研究主要通过干预前后总有效率、HER2 转阴率和病理有效率评估新辅助化疗的有效性，通过胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害的发生率评估该辅助化疗方案的安全性。共731 例患者纳入研究，所有项目均为二分类变量。纳入研究的基本特征见表1，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入研究质量评价

9篇纳入的研究整体质量良好，有1项研究未完成试验人数较多（＞ 5%），3项研究未具体提及随机序列产生方式，为中风险；不确定纳入研究是否存在盲法偏倚和其他偏倚，为中风险；其余为低风险。详见表2。

表2 纳入文献偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率比较 根据医院所在城市将纳入文献分为南方地区和北方地区2 个亚组进行分析。总有效例数 = 完全缓解例数 + 部分缓解例数。选取固定效应模型（χ2= 1.21，P= 0.98，I2= 0%）进行分析，结果OR= 3.07，95%CI：2.11 ～ 4.46，P＜0.001。亚组分析显示，南方地区OR= 2.81，95%CI：1.67 ～ 4.71，P＜ 0.001，北方地区OR= 3.38，95%CI：1.97 ～ 5.79，P＜ 0.001。上述结果提示，TCH新辅助化疗方案对HER2阳性乳腺癌的中国患者的疗效总有效率优于对照组，且疗效总有效率提高不存在南北地区差异。采用漏斗图分析，呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚（图2A，B）。

图2 TCH和TC新辅助化疗治疗中国HER2阳性乳腺癌患者的总有效率Meta分析森林图和漏斗图

2.3.2 HER2 转阴率比较 HER2 转阴率比较选取固定效应模型（χ2= 1.72，P= 0.42，I2= 0%）进行分析，结果OR= 2.73，95%CI：1.48 ～ 5.03），P= 0.001，提示观察组对HER2 阳性乳腺癌的中国患者的HER2 转阴率优于对照组（图3）。

图3 TCH和TC新辅助化疗治疗中国HER2阳性乳腺癌患者的HER2转阴率森林图

2.3.3 病理有效率比较 病理有效例数 = G5例数+ G4例数 + G3例数。选取固定效应模型（χ2= 0.38，P= 0.83，I2= 0%）进行分析，结果OR= 2.68，95%CI：1.59 ～ 4.52，P＜ 0.001，提示观察组的病理有效率优于对照组（图4）。

图4 病理有效率森林图

2.3.4 不良反应率比较 胃肠道反应、心脏毒性、肝功能损害3项事件发生率选取固定效应模型进行分析。骨髓抑制发生率选取随机效应模型分析（P= 0.02，I2= 59%），提示存在异质性，敏感性分析排除1 篇文献后（P= 0.36，I2= 10%），其余文献同质性较好，选用固定效应模型进行分析。4 项结果均显示，观察组不良反应率较对照组差异无统计学意义（图5A，D）。

图5 TCH和TC新辅助化疗治疗中国HER2阳性乳腺癌患者的不良反应发生率Meta分析森林图

3 讨 论

本研究发现，TCH 新辅助化疗对中国HER2 阳性乳腺癌患者具有积极作用，在疗效总有效率、HER2 转阴率和病理有效率方面优于对照组，且TCH新辅助化疗组与对照组相比，不良反应发生率差异无统计学意义。

新辅助化疗主要是指在实施全身化疗后再开展乳腺癌手术，从而降低肿瘤细胞临床分期、抑制术后转移[15］。Meta分析发现，几乎所有辅助疗法都使用蒽环类药物，蒽环类药物的化疗方案优于不含蒽环类药物的方案[16］。然而，一项泰国的回顾性研究提示，蒽环类药物与曲妥珠单抗联合使用会增加心脏毒性，提高心力衰竭风险[17］。为提高新辅助化疗的安全性，临床提出TC 非蒽环类新辅助化疗方案，并发现其对部分乳腺癌作用不弱于蒽环类化疗方案[18］。卡铂属于非特异性抗肿瘤药物，通过结合并破坏细胞DNA，抑制肿瘤细胞快速生长，具有抗肿瘤活性强、不良反应少的优势。多西他赛属于多烯紫杉醇类抗肿瘤药物，该药物通过作用于微管蛋白稳定游离小管、破坏有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。曲妥珠单抗是一种HER2 针对性的人源化单克隆抗体，作用靶点位于HER2 的细胞外部位，特异性阻断PTK 超家族与HER2 受体结合，降低HER2 浓度，抑制信号通路的传导，降低HER2 蛋白表达，发挥抗肿瘤作用[19］。临床试验证明，曲妥珠单抗联合上述2种非蒽环类药物对HER2阳性乳腺癌患者疗效显著[20］。但曲妥珠单抗不良反应较多[21］，TCH新辅助化疗方案对中国HER2 阳性乳腺癌患者的有效性及安全性尚无定论，因此对TCH 及TC 2 种新辅助化疗方案的评估意义重大。本研究从多角度对上述2 种新辅助化疗方案的作用和不良反应进行分析，以评价其安全性和有效性。结果显示，对于中国HER2阳性乳腺癌患者，TCH较TC新辅助化疗方案疗效显著且未提高其不良反应发生率。

本研究存在以下不足：（1）灰色文献和跨地域文献较少，可能对结果可信度造成一定影响；（2）纳入文献的研究对象虽然均为中国人，但年龄差异较大、药物来源不同和雌孕激素水平差异，可能造成基线不稳，容易成为异质性来源；（3）乳腺癌高发人群为女性，但男性亦有一定概率罹患此病，本次研究纳入男性例数少，因而针对男性HER2 阳性乳腺癌患者需慎重对待此结论。

综上所述，依据现有的临床研究，TCH 新辅助化疗方案较TC 方案对中国HER2 阳性乳腺癌患者的疗效更显著且未增加不良反应事件的发生。建议在临床中针对中国HER2 阳性乳腺癌患者使用TCH 新辅助化疗方案，但该结论还需要更多质量高、随访时间长的临床研究验证。

利益冲突所有作者声明均不存在利益冲突