肠道菌群与强直性脊柱炎相关性研究进展*

王丽莹,闻志轲,孟庆良

1.河南中医药大学骨伤学院,河南 郑州 450046; 2.河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院,河南 郑州 450002

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种以肌腱、韧带、骨附着点病变为主的自身免疫系统疾病[1],患者往往表现为关节的疼痛、僵硬,部分患者会出现不同程度的眼部、心血管、消化道等病变[2],随着疾病进展,病情严重者会出现脊柱、髋关节畸形强直而造成活动受限,丧失劳动力。本病具有高度致残性,严重情况下可使患者基本生活受到较大限制[3]。AS发病机制较为复杂,研究显示遗传、环境等诸多因素在疾病发展过程中起到重要的作用。近年来随着对疾病认识的不断深入,众多学者认为肠道菌群的免疫反应失调和微生物群落结构的改变与疾病的发病机制有着较为密切的相关性[4-5]。本文就肠道菌群与AS的相关性研究进展综述如下。

1 强直性脊柱炎与肠道菌群

1.1 肠道菌群失调促进疾病发生人体的肠道菌群生而即得,其微生物组群是由细菌、真菌、病毒和古菌等组成的庞大生态系统,随着宿主机体的发育及成长环境等诸多内外因素的影响而不断变化。复杂多样的微生物群落可促进免疫应答、参与并维持肠道的免疫稳态,对机体多种病理过程的调节具有重要作用[6-7]。健康状态下人体内肠道菌群的微生物种类繁多、数量庞大,可划分为有益菌、有害菌和条件致病菌,肠道内的所有共生体由此相互依附、共同作用形成肠道菌群。肠道微生物组的大量遗传性物质对于维持机体的免疫稳态十分重要[8-10]。

肠道微生物群在宿主生理活动中起着重要作用,正常状态下肠道菌群对疾病的发生有一定的防御作用,当平衡被打破时则会引发疾病[11-12]。肠道菌群组通过维持免疫稳态参与调控骨代谢,进而影响营养成分吸收、生长因子调节、宿主代谢通路等,使得机体成骨细胞及破骨细胞间的平衡被打破,从而参与相关骨病的发生。选择性肠道共生革兰阴性菌能够全身传播以诱导免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)的免疫应答,随后产生的IgG抗体中和毒素和病毒,清除病原微生物,促进免疫系统成熟,并通过直接包裹细菌以促进吞噬细胞的杀伤,从而保护机体抵御全身感染[13-15]。微生物基因组所赋予的代谢能力超过了宿主生物本身,使肠道微生物组在宿主生理过程中成为一个积极的参与者,促进消化、上皮细胞代谢,刺激肠道免疫反应和保护肠道病原体,其成分的变化可能会影响肠道内稳态,从而导致非特异性炎症和疾病[15]。

1.2 肠道菌群失调参与AS发病研究表明,AS患者及亲属的肠道通透性较健康人群有所增加,推测其主要缺陷可能是疾病的病因学因素[16]。胃肠道微生物群的变化与人类和动物的疾病有关,肠道微生物菌群的稳态失衡及代谢产物等诸多因素,促使机体代谢发生转变,肠道通透性增加、人类白细胞表面抗原B27(human leukocyte antigen B27,HLA-B27)的分子模拟和肠黏膜免疫等机制或触发AS,影响疾病进展[17-18]。肠道菌群已经成为一个重要的免疫和代谢器官。宏基因组学和代谢组学的最新进展已证明,潜在的肠道微生物相关机制主要是调节菌群组成、调节微生物代谢产物和改善肠道屏障功能,对机体健康和疾病具有深远影响[19-20]。AS患者疾病进展过程中并发的炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)往往与肠道菌群失调有明显相关性[21],再次表明肠道菌群失调或与AS患者的发病密切相关。

有学者认为肠道菌群可能参与了AS的发病,其团队对AS患者分别进行基线及5年随访问卷调查及临床评估,通过对数据整理分析后显示1.5%的AS患者发展为克罗恩病(Crohn′s disease,CD),高粪便钙卫蛋白是其主要预测因素,其研究结果支持肠道炎症后菌群失调与AS疾病状态的肌肉骨骼系统之间的联系,且发现AS患者具有区别于其他疾病的肠道菌群特征[22-23]。Rehaume等[24]发现无病原体感染的SKG小鼠常规状态下不发病,但感染后会引发中轴关节和外周关节炎症等疾病表现,且肠道菌群的含量与关节炎的炎症程度相关。Cardoneanu等[25]将包括28例AS患者和32名健康对照组受试者通过粪便样本中的实时聚合酶链反应(real-time polymerase chain reaction,qPCR)对肠道微生物群进行定量分析,重点关注抗炎(双歧杆菌、乳杆菌、粪杆菌等)和促炎(拟杆菌、大肠杆菌等)物种,结果表明,与对照组比较,AS组的肠道细菌多样性出现较为显著的改变或降低。宋子怡等[26]将AS患者与对照组的肠道菌群生物信息学数据及外周血淋巴细胞亚群和疾病活动度指标进行分析,结果表明AS患者肠道菌群多样性降低,致病菌表达增多,且其菌群数量及丰度的改变与AS患者外周血淋巴细胞亚群和疾病活动度相关。

2 从脾胃论治AS

2.1 中医学对AS的认识中医学根据AS患者临床出现的颈胸腰背僵痛、肢节疼痛、困倦乏力,夜间症状加重等症状特点,将其归为“脊痹、大偻”等范畴[27]。近现代中医风湿病大家从脾胃论治AS已建立了较好的理论基础。焦树德教授认为,本病多属“督虚寒盛”,提出以补肾祛寒、强督助阳为治疗大法,同时辅以化湿疏风、荣筋通络之法,治疗过程中强调注重调护脾胃以固后天之本[28]。王为兰教授根据AS的病因病机并结合多年临证经验,将疾病分为活动期、缓解期、稳定期,王教授认为脾肾阳虚,督脉瘀滞容易导致疾病缠绵不愈,故治疗多采用补脾温阳、通调督脉之法,常可取得良好的临床疗效[29]。路志正教授认为,AS患者素体虚羸,更易受虚邪贼风;且本病病程冗长,需长期坚持服药诊疗,日久脾主运化、胃主受纳失司,易致中焦虚损,故路老多从脾胃论治,健脾和胃、调和营卫,以建运中焦为法,扶正祛邪,以达脾胃健、气血充、营卫和,以此安内攘外[30]。阎小萍教授十分重视经络辨证论治AS,于补肾强督、健脾和胃、活血通络等大法指导下组方遣药,疗效显著[31]。

2.2 从脾胃论治肠道菌群失调肠道微生物在机体营养与代谢中起到重要的作用,现代研究表明肠道微生物和中医理论中的脾胃概念有相似之处,因此认为肠道微生物位于肠中,但其功能属脾胃[32-33],且中医药可通过特定通路及作用机制调节肠道菌群从而治疗疾病[34]。刘健教授认为AS的发病以肾督空虚、脾气不足为本,脉络瘀阻为标,治疗常以补肾健脾、清热通络为主,辅以化瘀通络,意在资先天实脾土,临床疗效显著[35]。邵铁娟等[36]认为脾主运化的主要生理功能体现在保持肠道菌群平衡,脾虚湿困则会导致菌群紊乱,在三因制宜,四诊合参,整体观念,辨证论治指导下中医药可促进益生菌生长和抑制有害菌增殖,以此调整菌群失调。熊根飞等[37]认为AS的发生与脾胃虚弱、健运失司、湿浊丛生、痰瘀互结等密切相关,脾胃功能的紊乱在疾病发展过程中贯穿始末,因此临床多从脾论治AS疗效显著。牛静虎等[38]从脾胃中土及阳明降机的角度探究AS的发病及病机变化,认为脾胃功能与阳明运化及内生之邪具有较大影响。

马武开教授认为AS因脾胃亏虚致气血乏源、四肢筋脉荣养失司,肾精亏虚无以充养骨髓,骨弱不坚,不荣则痛,从而导致疾病的发生[39]。王莘智教授认为AS患者的治疗应固先天肝肾之本,健后天脾胃之本,并结合多年临证经验于补肾强督的理论基础上提出将“健脾祛湿”贯穿痹病治疗过程,此为“固本驱邪”之治[40]。张帆等[41]通过关联规则分析发现AS患者免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、补体C3、补体C4 5项指标和茯苓、薏苡仁、山药、陈皮、泽泻5味健脾类药物具有相关性,研究结果显示健脾化湿类中药使用率较高,健脾化湿类中药能较好改善AS患者的免疫学指标。方妍妍等[42]的回顾性研究显示,健脾化湿益肾方药使AS患者终点事件的发生得到延缓及减轻。

3 干预肠道菌群或影响疾病进程

研究表明,肠道菌群失调可能是疾病发展中重要的生物学基础[43],因此众多研究者尝试通过调节肠道菌群干预疾病的发生发展。Asquith等[44]将HLA-B27/β2-微球蛋白转基因大鼠(HLA-B27/β2-microglobulin-transgenic rats)和野生型对照组分别于6周(疾病前)和16周(有活动性肠道炎症)收集其盲肠内容物,微生物代谢产物丙酸盐处理转基因大鼠10周,随后评估疾病活性并进行代谢组学分析,其研究结果显示HLA-B27表达对肠道代谢有深远的影响,且微生物代谢物丙酸盐可减轻HLA-B27相关炎症性疾病的发展。Liu等[45]通过实验发现,生物活性肽IRW或IQW可通过提高抗氧化酶的活性从而增加小鼠肠道微生物多样性,进而维持右旋糖酐硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的模型小鼠宿主健康和微环境的稳态。Shen等[46]通过对构建蛋白聚糖(proteoglycan,PG)诱导的AS模型小鼠进行为期4周的腹腔注射吲哚-3-乙酸(indole-3-acetic acid,IAA),通过考察疾病严重程度、肠道屏障功能、辅助性T细胞17(helper T-cell type 17,Th17)与调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)间的平衡、炎症细胞因子水平等进行评价,发现IAA可降低小鼠AS的发病率和严重程度,抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-17A、IL-23的产生,促进IL-10的产生,结果表明IAA可改善肠道病理改变,通过增加肠道有益菌群的丰度从而改善肠黏膜屏障功能。

4 结语

近年来,肠道菌群失调导致的微生态环境改变与AS发病的相关性研究越来越多,中西医都以此为靶点进行治疗,皆取得良好的疗效。目前,西医治疗AS首选非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶、糖皮质激素、抗TNF抑制剂等药物对症治疗,中医药多从益肾壮督辨证论治。疾病治疗的过程中出现最多的不良反应为食欲不振、腹胀腹泻、恶心呕吐等消化系统相关症状,可知肠道菌群的平衡在AS的诊疗中起到重要作用,关注药物治疗后的胃肠道反应亦同为重要。肠道微生态失调与AS疾病的发生、发展密切相关,但目前研究仍不完善,如缺乏大样本数据,各项研究结果差异较大,部分菌群益害种类划分尚不完全明确等。肠道菌群与宿主之间在长期的进化中已形成了紧密的共生关系,宿主的基因背景、饮食调摄、精神心理、疾病等均会影响肠道菌群的组成,菌群组成的改变亦可影响机体的一系列生理活动。人类基于肠道生态系统下的健康状态可能不仅仅建立在稳定的菌群组成上,肠道菌群组成的差异性及功能趋同性抑或起到更为重要的作用。肠道菌群调节AS患者机体免疫系统的研究仍需进一步探讨,以期为疾病的预防、治疗等方面提供更有力的证据和突破点。