推拿治疗膝骨关节炎疼痛机制研究进展*

周小元,周运峰,许辉,

1.河南中医药大学第三附属医院,河南 郑州 450008; 2.河南中医药大学,河南 郑州 450046

膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)作为临床常见的慢性退行性关节疾病[1-5],主要临床症状为疼痛,同时是功能性致残的主要疾患之一[6-10]。KOA患者初期自觉运动时疼痛,晚期自觉持续性静息痛或夜间痛。KOA疼痛严重影响患者生活质量,甚至间接增加心血管事件的发生率及全因病死率[11-13]。目前,全球KOA患病率约为4.2%～15.5%[14],我国成年人KOA发病率约为15%[15]。

KOA疼痛的发生机制较为复杂,不仅和膝关节外周损伤有关,还涉及遗传、环境、心理等因素[16]。目前,普遍认为外周伤害性刺激和脑中枢重塑均与KOA疼痛的形成密切相关。KOA疼痛的治疗呈现阶梯化,最终目的是缓解疼痛,延缓病情进展,改善生活质量。推拿是治疗KOA常用的物理疗法,可有效缓解疼痛[17-24]。推拿干预KOA疼痛的机制除了和改善外周伤害性刺激有关外,关键还在于重塑异常的脑中枢功能和结构。本文就KOA疼痛机制研究进展和推拿治疗KOA疼痛的作用机理进行梳理,以期为推拿缓解KOA疼痛的机制研究提供思路和方法。

1 KOA疼痛机制研究进展

1.1 外周伤害性刺激关节软骨覆盖于膝关节表面,主要由软骨细胞和细胞外基质构成,营养软骨所需物质主要来自于关节液渗透,关节滑液由高分子糖胺聚糖、透明质酸等成分组成,软骨代谢异常、生物力学改变、外部创伤等多种因素均可导致软骨发生进行性破坏、流失。同时,软骨细胞外基质合成和分解代谢异常也是KOA病理生理改变的主要特征[25-30]。KOA所引起的关节软骨退变始于浅表层,随着病变范围的扩大和深度的增加,最终会累及软骨下骨[31-35]。

KOA患者软骨修复过程中,因破骨细胞活性增强导致软骨下骨到关节软骨间形成可供血管生长通道,受损软骨细胞所产生的促血管生成因子可刺激新生血管通过生长通道侵袭关节软骨,同时刺激、引导神经生长,使神经支配的关节软骨范围增大[36];软骨修复过程中软骨细胞会表现出高合成活性,释放基质降解酶和炎症介质,诱导痛觉敏化,促进炎症介质释放自循环,刺激软骨感觉神经、膝关节周围组织发生炎症反应,从而产生外周伤害性刺激,导致KOA患者膝关节局部疼痛。同时,膝关节软骨退变和修复会导致滑膜发生增生、纤维化以及基质血管化[37-39],增生滑膜会进一步释放炎症介质、降解酶,加重外周伤害性刺激[40]。

1.2 中枢神经系统因素

1.2.1 对脊髓中枢疼痛信号传导通路因素KOA局部炎症介质的释放导致膝关节周围的有髓鞘Aβ、Aδ纤维、无髓鞘C纤维接受一定量的物理、化学刺激[41],这些外周伤害性刺激会转化成疼痛信号传至脊髓后角浅层,从而接受脊髓中枢疼痛调控。脊髓中枢参与疼痛调控的重要过程,包括接收KOA外周疼痛信号自初级感觉神经元纤维末梢传入,通过脊髓的痛觉二级神经元,将这些疼痛信息整合和传导,并继续传递疼痛信息上行至脑中枢。同时,脊髓中枢也是疼痛下行调控的效应部位,脊髓背角的抑制性、兴奋性中间神经元接受这些脑中枢疼痛调控信号后,可以进一步抑制或者增强疼痛信号传递。

1.2.2 对脑中枢疼痛信号传导通路因素既往研究认为,关节软骨破坏、滑膜炎性反应等外周因素是KOA疼痛的关键环节[42-46]。但许多研究发现,X线片的影像学严重程度以及滑膜的炎性反应程度和临床症状的严重程度并不呈正相关,说明外周机制不能完全解释KOA疼痛机制[41,47-48]。同时,KOA患者存在非受累部位疼痛敏感性升高的现象,推测脑中枢对长期疼痛传入信号的“异常加工”可能是KOA疼痛的关键因素[48-49]。膝关节疼痛信号的持续传入会导致中枢各级痛觉投射神经元均处于高敏状态,并在上传过程中被不断放大,导致痛觉感受不断加强,加剧KOA疼痛,并诱发脑中枢功能和结构重塑。

研究发现,长期的外周伤害性刺激和脑中枢疼痛调控环路异常可使KOA患者各级痛觉投射神经元均处于高敏状态[49-50]。同时,基于功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)技术的研究发现,KOA疼痛通过改变不同脑区间信息流动、整合而对脑中枢功能和结构产生影响[51-53]。因此,基于fMRI技术对KOA疼痛脑功能重塑机制的进一步明确有利于深入研究脑中枢病理机制,并为治疗的多样性和疗效评价提供依据。

2 推拿治疗KOA疼痛研究进展

KOA属中医“膝痹”的范畴。KOA病机内责之于脏腑气血失和,外责之于风寒湿气侵袭[54-58]。《济生方·痹》载:“皆因体虚,腠理空疏,受风寒湿气而成痹也。”KOA疼痛为“膝痹”的典型临床表现,如《景岳全书》记载:“盖痹者,闭也,以气血为邪所闭,不得通行而病也。”KOA疼痛的病机总的可归纳为:①脏腑气血失和,导致筋骨失去濡养,因虚所致,不荣作痛;②风寒湿邪侵袭人体,留滞经脉、肌肉、骨骼,导致气血瘀滞,痰湿夹杂,因实所致,不通作痛。推拿作为传统中医药疗法的重要组成部分,具有普适性强和易于操作的特点,治疗KOA具有安全、有效、无创痛等优势,在临床应用中得到了广泛推广[59]。

2.1 减少外周伤害性刺激推拿可以改善软骨细胞外基质合成和分解代谢,如增加Ⅱ型胶原蛋白表达量,修复软骨细胞损伤状态,从而减少外周伤害性刺激,缓解KOA疼痛。同时,推拿可以促进血液循环,降低外周血清及膝关节局部组织炎性因子过度表达,改善膝关节内环境,消除外周疼痛信号输入。基于生物力学研究表明,推拿可以改善KOA患者膝关节周围肌肉组织力学特性,提高肌力,恢复膝关节动、静力性稳定[60]。

杨松滨等[61]研究发现,推拿缓解KOA疼痛的作用机制可能是抑制软骨丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号转导通路,延缓KOA软骨退变程度,影响炎症介质、细胞因子表达。马铭华等[62]发现推拿干预KOA模型兔3周后,推拿组相较于模型组,股直肌FDD(软组织产生形变)值和S(下压能量)值均升高,股二头肌FDD值和S值均降低,软骨组织Mankin′s评分降低,说明推拿可以增加膝关节周围肌力,改善组织张力,提高关节活动功能。

2.2 调控脑中枢推拿治病的起效机制除了和局部生物力学有关外,关键还在于对脑中枢的调控,如推拿对穴位-脑、脑肠轴、骨骼肌-脑等均具有广泛的调整作用[63]。推拿可通过作用于KOA患者膝关节及其周围结构,减少外周伤害性刺激传入脑中枢,从而重塑异常的脑中枢功能和结构。推拿通过手法作用于Aβ神经纤维,能有效减少外周伤害性刺激的传递[64]。同时,推拿有利于提高机械感受器兴奋性,使手法的机械刺激与外周伤害性刺激竞争信号上传途径,在一定程度上起到抑制作用[65]。

基于功能分离的局部脑功能活动研究表明,推拿可通过调控丘脑、扣带回、辅助运动区等与疼痛密切相关的功能区域缓解疼痛[66-67]。基于功能整合局部脑区与远隔脑区之间的相互作用研究表明,推拿在缓解疼痛的过程中可以通过多靶点效应作用于多个脑区,同时调整关键节点以调节脑网络信息处理能力[68-69]。卿伦学[70]借助fMRI技术进行研究发现推拿手法治疗KOA疼痛的瞬时效应主要是镇痛,而长期累积效应则主要是对偏向于情绪以及认知功能的调整。郭光昕[71]采用多模态MRI技术证实推拿对KOA患者的中枢镇痛效应可能是通过丘脑、中央后回等不同脑区的协同调控实现的。

3 结语

目前,KOA疼痛的发生机制复杂,尚未完全阐释,其疼痛机制可能是外周伤害性刺激和中枢神经系统的共同作用。大量的随机对照试验结果已经证实推拿治疗KOA疼痛的临床疗效,但其现代科学机制仍需进一步明确:(1)从推拿治疗KOA疼痛的膝关节局部因素研究可以看出,各环节相互交叉,需进一步进行多系统、多层面的深入研究;(2)脊髓中枢在KOA疼痛信号的传导及调控中具有重要作用,可从分子生物学、神经功能影像学视角加强相关研究,如多种针对脊髓中枢的定量成像方法、fMRI技术,可对脊髓中枢感觉进行有效评估,在推拿干预KOA疼痛的基础研究中具有较大潜力;(3)目前,KOA推拿干预方案由多种推拿手法组成,这就导致在动物实验上可操作性较差,神经功能影像学相关技术的发展为推拿干预KOA疼痛的活体、可视、无创伤性研究提供了新的工具,如基于fMRI技术可明确推拿干预KOA患者前后脑中枢功能和结构的变化,从而揭示脑中枢疼痛信号关键节点及脑网络在推拿干预KOA疼痛具体脑中枢中的作用机制。

未来可追踪KOA疼痛病理生理研究最新进展,采用新的技术手段,开展推拿治疗KOA疼痛从外周到中枢多层次、多维度的高质量研究,更加全面、具体阐述作用机理。