胆管导管内乳头状肿瘤的临床病理特征与治疗策略

赵 慧 莫佳妮（通讯作者）

（益阳市中心医院，湖南 益阳 413000）

胆管导管内乳头状肿瘤（IPNB）为胆道系统上皮细胞衍生出的一种肿瘤，在临床并不常见，约占胆道系统肿瘤的4%～20%[1]。大多数IPNB 患者可表现为反复发作的右季肋区疼痛、间断性黄疸和发热。尽管预后较胆管癌良好，但仍有导致急性胆管炎和胆管扩张的风险。因此，临床对于IPNB 一旦发现即应施行手术切除治疗。但不同临床表现、组织病理特征均会对预后产生影响。本研究通过分析IPNB 的临床及组织病理学特点，结合随访结果，进一步探讨影响IPNB的临床预后因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019 年1 月至2021 年1 月IPNB 患者60 例纳入研究，其中：男38 例，女22 例；年龄35～76 岁；48 例临床症状为间歇性腹部不适、反复发作的腹痛、体重减轻、发热、黄疸及胆管炎反复发作；22 例合并胆总管结石，9 例合并肝内胆管结石，2例合并胆总管囊肿，1 例合并溃疡性结肠炎。

1.2 方法 根据患者门诊病历、住院病历记载及病理检查记录情况，对患者随诊、随访，依据原始记录观察患者临床表现、血液生化检查、影像学检查、手术情况及术后病理组织学检查结果，对胆管导管内乳头状肿瘤患者的各项因素逐项统计，并综合分析评价。为进一步观察IPNB 复发转移与肿瘤增殖的关系，本研究中，具体分析了IPNB 复发病例，在收集的IPNB 复发病例中，肿瘤复发的时间间隔不同，复发次数各异。

1.3 观察指标 （1）患者年龄、性别、肿瘤位置及大小；（2）术前检查和术后病理组织学检查结果；（3）治疗情况；（4）随访及复发转移情况。

2 结果

2.1 术前实验室检查 60 例患者影像上均有胆管扩张及胆管腔内肿块，部分伴有肝内胆管结石或胆总管囊肿，实验室检查肝功能异常30 例、胆红素升高25例、CEA 升高10 例、CA19-9 升高14 例，分别占总数的50.0%、41.1%、16.6%、23.3%，见表1。

表1 术前实验室检查

2.2 术后病理组织学检查 60 例患者组织学亚型及细胞分化程度：胰胆管型28 例，肠型13 例，胃型15例，嗜酸细胞型4 例；16 例伴低级别上皮内瘤变，28例伴高级别上皮内瘤变，12 例伴浸润性癌，8 例为管状乳头状腺癌，4 例为黏液腺癌。

2.3 随访情况 对60 例病人进行随访，随访时间为（53±10）个月，随访中发现复发26 例：肝内胆管12例，肝外胆管14 例；CEA 升高及CA19-9 升高者18例；肿瘤大于3cm 者26 例；组织学亚型上胰胆管型15 例，肠型7 例，嗜酸细胞型4 例；细胞分化程度上伴高级别上皮内瘤变者14 例，伴浸润性癌者12 例，转移10 例，死亡7 例。

3 讨论

IPNB 于1958 年首次报道，对于该疾病来说曾使用胆管囊腺瘤、胆管乳头状瘤等不同名称，从而造成多项早期研究中有缺乏准确分类的情况存在，在以往研究中对此疾病的认知较片面。近年来，人们对IPNB的研究不断深入，早发现、早诊断、早治疗的病例越来越多，复发转移病例及病死率显著下降，这一结果无疑令人欣喜。胆管导管内乳头状肿瘤作为少见的胆道系统疾病，可发生于肝内外胆管树的任何位置，一般起源于胆管上皮细胞，也可能来自管周腺体，表现为受累胆管不同程度扩张，胆管表面形成乳头状或绒毛状肿瘤[2]。IPNB 属于胆道系统肿瘤，是一种胆管癌前病变，恶变风险高，合并浸润性癌后具有高度侵袭性[3]。

IPNB 病因及发病机制导管内乳头状瘤的病因和发病机制尚不十分清楚，有研究显示与吸烟、胆石病及华支睾吸虫病有关。有文献报道从胆管结石发展为IPNB 需要6～8 年，而从原位癌发展为浸润癌约需要1～2 年。约40%～80%的IPNB 可含有管状乳头状腺癌、粘液腺癌或其它浸润性癌的成分，表明IPNB 的恶变风险极高。

IPNB 的临床特点[4]中老年人为好发群体，目前，IPNB 仍缺乏特异性的临床症状，肿瘤发生位置是其主要决定因素，一、二级肝外胆管与肝内胆管病变更易引发临床症状，发热、腹胀、腹痛及黄疸等是主要临床表现，有反复发作的胆管炎特征表现出来的患者占总数的36%。部分患者可伴有肝内胆管结石、溃疡性结肠炎、Caroli 病、胆总管囊肿和结肠息肉病，影像上表现为胆管扩张及胆管腔内肿块。

IPNB 实验室检查及影像学检查意义IPNB 术前表现为具有较高的胆红素、肝酶水平，这与肿瘤生长导致胆管炎、胆道梗阻引起肝功能损害及梗阻性黄疸在一定程度上相关，IPNB 患者部分具有较高的CA19-9、CEA 等肿瘤标志物水平，发生率一般在20%～30%左右，提示这一部分肿瘤可能发生了上皮的异型增生伴癌变，但在肿瘤良恶性程度的判定中，单纯依据肿瘤标志物升高并不充分，由于在梗阻、炎症、胆汁淤积的情况均会升高，因此术前对患者进行影像学检查的诊断意义良好。管腔占位病变、胆管扩张等是IPNB 的典型影像学特征，达到了约100%的整体发生率。CT 检查、MRI 检查是IPNB 的主要影像学检查方法，能将局限性与广泛性扩张肝内外病灶、胆管清晰显示出来。术后肿瘤切除标本大体上胆管腔明显扩张，管腔内充满灰白色或灰红色息肉状或菜花状肿物，可有蒂与胆管粘膜相连，伴或不伴胆管壁侵犯，侵犯胆管壁者可伴管周肿块形成，受累胆管呈单房或多房囊性扩张，囊腔间相互交通，各级胆管树都可累及，周围肝组织常因胆汁淤积而呈绿色。

病理形态学特征为胆管表面形成乳头状或绒毛状肿瘤突起，乳头以纤维血管为轴心，表面被覆分化良好的胆管上皮，组织学亚型分为：胰胆管型、肠型、胃型及嗜酸细胞型，大部分伴低级别、高级别上皮内瘤变或浸润性癌。经手术治疗后发现，IPNB 及伴低级别上皮内瘤变者整体预后较好，IPNB 伴高级别上皮内瘤变及浸润性癌者预后较差。免疫组织化学染色上，几乎所有IPNB 均表达胆管上皮、肠胃上皮的标记物，如CK7、CK20 及CDX2、MUC5AC 等，表明IPNB 在发生过程中既保留了胆管上皮的免疫表型，也获得了胃肠道上皮的免疫表型。分子病理中，有文献报道30%～80%的IPNB 患者中存在k-Ras12 密码子的点突变，突变率随上皮异型性增加而增加，K-ras在多中心IPNB 中存在杂合性突变，40%的IPNB 中存在P53、DPC4 等位基因缺失、P16 基因启动子甲基化，25%的IPNB 可见CTK11/LKB1 基因的失活，10%的IPNB 存在PIK3CA/AKT 突变和16 号染色体活性丧失，少数IPNB 中存在B-raf 基因的突变。导管中的乳头状瘤具有相对复杂的分子病理改变和组织学亚型特征，可导致不同水平的血液生化水平的改变以及复杂病变患者的继发病变，且容易合并上皮异型增生和浸润性癌，导致不同的预后。

本研究中将可能影响IPNB 临床预后的因素进行了综合统计分析，发现患者年龄、肿瘤组织学亚型与细胞分化程度、是否伴浸润性癌、肿瘤大小与患者的临床预后有直接关系，患者发病年龄大、肿瘤大于3 cm、组织学亚型为胰胆管型及嗜酸细胞型、肿瘤细胞低分化，伴高级别上皮内瘤变及伴浸润性癌是肿瘤复发及转移的危险因素，病程长短与临床复发亦有关，患者性别、肿瘤发生部位均与复发无显著关联。有研究报道，评判影响IPNB 预后因素的标准时，以患者出现症状到手术切除肿瘤为止，把6 个月时间间隔作为划分影响IPNB 预后的危险因素标准，认为IPNB 病程短于6 个月，临床预后较好，病程大于6 个月者预后较差，病程越长，IPNB 复发的可能性越大，从临床角度分析，影响IPNB 预后的因素是多方面的，IPNB是否复发不仅取决于早期正确的诊断，重要是取决于临床上对IPNB 采取及时有效的手术治疗[5]。结果表明，早期正确诊断进行及时治疗，尽量缩短病程可能是防止IPNB 复发的有效途径和重要因素。根据临床表现、影像学特点、病理形态学特征及免疫组织化学检查，胆道导管内乳头肿瘤诊断的准确性已相对较高。我们需进一步加强对IPNB 的研究和了解，提高患者临床诊断的准确性，为患者的精准诊断和治疗提供帮助。