双嘧达莫联合醋酸泼尼松片治疗肾病综合征患儿的效果观察

韩虹，张靖，朱彩华，孙文武，马远

1 南阳市第一人民医院儿童重症监护科，南阳 473000；2 南阳市中心医院儿童重症监护科，南阳 473000

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）的发病机制较为复杂，具有治疗时间长、病情易反复等特点，严重影响了儿童的正常发育。目前，糖皮质激素是临床治疗NS 患儿的首选药物，其中以醋酸泼尼松片较为常见，可通过抗炎、免疫抑制等作用来减轻急性炎症早期渗出、水肿等反应，稳定溶酶体膜，减少纤维蛋白沉着，降低毛细血管通透性，进而减少尿蛋白漏出，缓解患儿病情［1］。临床研究发现，NS 患儿发病后其血液多呈高凝状态，可引起肾小球毛细血管内微血栓的形成，加重患儿病情［2］。醋酸泼尼松在改善血液高凝状态方面的效果有限，需寻找更为有效的治疗方案。双嘧达莫可增加腺苷酸环化酶的活性，促使血小板内环磷酸腺苷增多，从而达到抑制血小板聚集的作用［3］。基于此，本研究通过双嘧达莫联合醋酸泼尼松片治疗NS患儿，分析其治疗效果及对NS 患儿肾功能、凝血功能等的影响，以期为临床治疗NS 提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年10 月～2021 年10 月期间该院收治的102 例NS 患儿作为研究对象，根据双盲法分为对照组与观察组，每组51 例。对照组：男性39 例，女性12 例；年龄3～7 岁，平均年龄（4.14±0.38）岁；病程3～11 个月，平均病程（6.16±1.19）个月；微小病变39 例、局灶性节段性肾小球硬化5例、膜性增生性肾小球肾炎6 例、膜性肾病1 例。对照组：男性41 例，女性10 例；年龄3～8 岁，平均年龄（4.12±0.33）岁；病程2～11 个月，平均病程（6.24±1.21）个月；微小病变37 例、局灶性节段性肾小球硬化6 例、膜性增生性肾小球肾炎6 例、膜性肾病2 例。两组一般资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会审核通过（伦理批号201810056），所有患儿家属均签署知情同意书。

纳入标准：①符合《儿科学》（第9 版）［4］中NS 诊断标准，且经24h 尿蛋白定量、血清蛋白、肾功能等检查确诊者。②原发性NS，初次接受治疗者。③配合度良好，年龄为3～8 岁者。

排除标准：①先天性NS 者。②狼疮性肾病、紫癜性肾炎等引起的继发性NS 者。③严重过敏体质及高血压者。④伴有肾上腺皮质功能不全、心力衰竭、肝功能不全等疾病者。⑤伴有慢性营养不良、长期腹泻者。⑥需采用肝素治疗者。

剔除标准：①治疗期间因药物不良反应无法继续进行本研究方案治疗者。②因各种原因转院或终止治疗者。

1.2 研究方法

所有患者均给予常规治疗：①出现严重水肿、低蛋白血症的患儿需卧床休息，水肿消退后可逐步增加活动量。②饮食以鱼、蛋、牛肉等为主，减少摄入动物油脂；保证摄入充足的热量，每日≥126～147kJ/kg；出现水肿表现时应低盐（＜3g/d）饮食。③水肿较重且伴尿少者可配合使用利尿剂（如氢氯噻嗪、甘露醇等），但需密切观察出入水量、体重变化及电解质紊乱等情况。

对照组在常规治疗基础上给予醋酸泼尼松片（河南大新药业有限公司，国药准字H41021900，规格5mg）口服治疗，2.0mg/（kg·d），分3 次口服，每日最大使用剂量为60mg；分次口服不宜超过2 周，尿蛋白转阴后再巩固治疗2 周，给药剂量为2.0mg/（kg·d），每日最大使用剂量为60mg。若尿蛋白持续转阴，调整剂量为每2 天口服2.0mg/kg，于早餐后顿服，需用药4 周。若尿蛋白仍持续转阴，每2～4 周调整1 次剂量，每次药物总量减少2.5～5mg。至0.5～1.0mg/（kg·d）后减量速度更为缓慢，即每4～8 周每次药物总量减少0.5mg，并以小剂量维持治疗（具体剂量遵循医生指导），直至停药。一般需治疗6 个月。

观察组在对照组基础上加用双嘧达莫片（乐声药业石家庄有限公司，国药准字H13022587，规格25mg）口服治疗，1.0mg/kg，tid，饭后服用，一般需治疗6 个月。

1.3 观察指标

①临床症状情况：观察并记录患儿尿量增加时间（尿量开始成倍增加时表示尿量增加）、水肿消退时间。②肾功能指标：分别于治疗前及治疗6 个月时采集患儿晨起肘静脉血4ml，均分成2 份。其中1 份血液标本，采用XJ-Ⅰ型离心机（重庆三大伟业制药有限公司，r=13.5cm），以3500r/min 于室温下离心15min，取血清。使用AU5800 型全自动生化分析仪［贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司］检测血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。分别于治疗前及治疗6 个月时，待患儿晨尿排净后留取24h 尿液标本2ml，采用比浊法测定24h 尿蛋白水平，试剂盒购自浙江达美生物技术有限公司。③凝血功能指标：取另1 份血液标本放置于含有抗凝剂的血液标本收集管中，上下轻轻颠倒血管5～10 次，采用XJ-Ⅰ型离心机（重庆三大伟业制药有限公司，r=13.5cm），以3500r/min 于室温下离心15min，取血浆。使用HGINR-1 型凝血检测仪（广州好芝生物科技有限公司）检测患儿活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT），试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司。④不良反应发生情况：统计治疗期间两组患儿皮疹、恶心呕吐、食欲不振等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件对数据进行统计分析。Shapiro-Wilk 进行计量资料正态检验，符合正态分布的以±s 表示，行t检验；偏态分布以中分位数间距［M（P25，P75）］表示，行Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验；双侧检验水平α=0.05。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床症状情况

本研究均无剔除病例。观察组尿量增加时间、水肿消退时间均短于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 两组临床症状情况比较 n=51，±s，M（P25，P75）

表1 两组临床症状情况比较 n=51，±s，M（P25，P75）

组别尿量增加时间（h）水肿消退时间（d）观察组7.00（6.00，8.00）13.11±1.69对照组7.50（6.50，9.00）15.86±1.81 Z/t 值2.2218.000 P 值0.026＜0.001

2.2 肾功能指标

治疗前，两组Scr、BUN、24h 尿蛋白水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组Scr、BUN、24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组肾功能指标比较 n=51，±s

表2 两组肾功能指标比较 n=51，±s

Scr：血清肌酐；BUN：血尿素氮；与同组治疗前比较，a：P＜0.05。下同

Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）24h 尿蛋白（g/24h）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组93.27±6.72 70.13±5.65a8.50±0.916.05±0.57a3.95±0.410.61±0.23a对照组93.35±6.68 78.25±5.70a8.45±0.876.62±0.63a4.01±0.390.74±0.32a t 值0.0693.4900.2274.8350.7662.344 P 值0.9450.0010.821＜0.0010.4450.021组别

2.3 凝血功能指标

治疗前，两组APTT、PT 比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组APTT、PT 均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组凝血功能指标比较 n=51，±s，M（P25，P75），s

表3 两组凝血功能指标比较 n=51，±s，M（P25，P75），s

APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间

APTTPT治疗前治疗后治疗前治疗后观察组27.12±2.4534.28±2.71a11.00（10.00，11.00） 14.00（13.00，14.00）a对照组27.06±2.4231.64±2.66a10.00（10.00，11.00） 13.00（12.00，14.00）a Z/t 值0.1545.0020.3032.351 P 值0.878＜0.0010.7620.019组别

2.4 不良反应发生情况

治疗期间，两组患儿皮疹、恶心呕吐及食欲不振等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表4）。

表4 两组不良反应情况比较 n=51，n（%）

3 讨论

NS 是儿童时期较为常见的肾脏疾病，因肾小球通透性增加，导致血浆内大量尿蛋白从尿中丢失；若未得到及时有效的控制，可严重损伤肾脏功能，引起肾小球硬化、肾间质纤维化，甚至引起肾脏衰竭［5-6］。临床研究发现，原发性NS 与机体的免疫、炎症反应等密切相关［7］。目前，针对NS 患儿的病理变化，主要采用糖皮质激素治疗，但糖皮质激素长期用药易导致患儿发育迟缓、高血压等不良反应［8］。研究发现，NS 患儿发病后，大量尿蛋白、高脂血症、低蛋白血症等是其主要的特点表现［9］。而高脂血症可导致血小板聚集，血液呈高凝状态，引起血栓形成，加重肾小球损伤，尿蛋白漏出［10］。可见，凝血功能异常与肾脏疾病的发生与发展密切相关［11］。而部分NS 患儿对单一糖皮质激素治疗缺乏耐受性，且其改善凝血功能方面效果有限，严重影响了其临床治疗效果［12］。因此，临床治疗NS 时，需积极进行抗凝治疗，以缓解患儿的病情。双嘧达莫是临床预防血栓药物，可通过提高腺苷的浓度来发挥其抑制血小板聚集的作用，同时还可抑制NS 患儿体内血栓素A2来改善机体微循环［13］。

相关研究显示，抗凝药物联合糖皮质激素可进一步改善NS 患儿的临床症状［14］。本研究通过观察双嘧达莫联合醋酸泼尼松片的治疗情况发现，双嘧达莫联合醋酸泼尼松片治疗较单纯使用醋酸泼尼松片可缩短NS 患儿尿量增加时间、水肿症状消失时间，这与薛坤等［15］的研究结果相符。分析其原因可能为双嘧达莫可有效抑制NS 患儿体内凝血酶、凝血因子的活性，对血小板功能、血栓形成起到抑制作用，从而缓解肾脏组织内的高凝状态；另一方面，可调节肾小球基底膜的通透性，降低肾脏损伤，从而促进患儿转归与改善临床症状。醋酸泼尼松片可通过抑制炎症因子的释放，改善患儿水肿症状，同时炎症的有效抑制可减少相关免疫复合物在肾小球内的沉积，改善肾小球病理表现，与双嘧达莫联合作用后可进一步保护肾脏功能，进而改善患儿的临床症状。本研究进一步观察了两组患儿的肾脏功能情况，结果显示，观察组肾功能指标改善情况均优于对照组（P＜0.05），提示双嘧达莫联合醋酸泼尼松片治疗较单纯使用醋酸泼尼松片可进一步改善患儿的肾脏功能。因此，联合用药后可能起到协同作用，进一步改善患儿的肾脏功能。

APTT 主要反映内源性凝血过程中凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅻ的活性，机体处于高凝状态时，其值缩短；PT 反映凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性，机体处于高凝状态时，其值缩短［16］。本研究通过观察APTT、PT 指标的变化情况发现，双嘧达莫联合醋酸泼尼松片治疗后可延长APTT、PT，改善NS 患儿的凝血功能。分析其原因可能为双嘧达莫可抑制血管内皮细胞与红细胞摄取腺苷，促进钠尿肽降解为腺苷，增加血浆中腺苷的浓度。而激活的腺苷酸环化酶可促使血小板中的环磷酸腺苷生成增多，从而抑制血小板形成血栓素A2，发挥其抗血栓的作用［17］。此外，本研究通过观察药物的安全性发现，两组患儿皮疹、恶心、呕吐及食欲不振等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示联合用药治疗方案安全性高，未增加不良反应。

综上所述，双嘧达莫联合醋酸泼尼松片治疗可缩短NS 患儿的临床症状消失时间，改善肾脏功能及凝血功能，且安全性高。但本研究也存在一定的局限性，如未观察患儿远期治疗效果，且糖皮质激素治疗可出现复发或激素依赖性肾病综合征，未来需进行长时间的随访，进一步完善本研究，以证实联合用药治疗NS 患儿的临床效果。