34 周以下早产儿促甲状腺激素延迟升高及影响因素

卢晓燕 陈绍红 陈影影 周文俊 周 婵 宋 燕 李禄全 唐文燕

1.江西省妇幼保健院新生儿科（江西南昌 330006）；2.江西省妇幼保健院儿童保健科（江西南昌 330006）；3.重庆医科大学附属儿童医院江西医院（江西南昌 330006）

先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）可导致神经发育异常，发病率为1/3000～1/2000，早产儿及多胞胎发病率更高[1-2]。CH延迟治疗会导致不可逆的神经功能缺损。早期诊断有助于改善CH患儿的预后，CH早期诊断依赖于生后足跟采血滤纸片测定甲状腺素（总T4）和/或促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）进行的CH筛查[3]。但由于受疾病及发育等影响，早产儿、低出生体重儿和患病新生儿原发性CH在出生后的最初几周内可能无法产生足够的TSH应答，因而产生假阴性[4]，并在后期出现促甲状腺激素延迟升高（delayed thyroid stimulating hormone elevation，dTSH）。

dTSH是指最初筛查TSH水平正常而2周后TSH升高[5]。近年来，早产儿dTSH 病例逐渐增多[6-8]，dTSH 的发生可能与下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）轴发育不成熟[9]及非甲状腺炎症综合征等有关[10]，故建议对即使第一次筛查结果在正常范围内的入住新生儿重症监护室危重儿、＜37周早产儿或极低出生体重儿、多胎新生儿等特殊人群进行二次CH筛查，复筛时间为生后约2周或第一次筛查试验后2周，以便发现dTSH现象，减少CH 的漏诊[3,5,11-13]。然而，并非所有医院均常规进行重新筛查，同时各指南判定结果时没有年龄对应临界值，也无统一切值[13]。因此，本研究拟通过回顾性分析34周以下早产儿CH筛查数据及临床复测等资料，探寻早产儿dTSH发生情况及危险因素，为早产儿CH复筛提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2020年3月—2021年9月江西省妇幼保健院出生并入住新生儿重症监护室的441例＜34周早产儿的临床资料。纳入标准：①在本院出生，胎龄＜34周；②生后1周内CH筛查TSH＜8.2 mIU/L（本院实验室切值为8.2 mIU/L）；③生后15～28 d完成静脉血TSH 检测者[12,14-15]。排除标准：①合并唐氏综合征、先天畸形者、遗传代谢性疾病者；②初始TSH 升高，出生后1 周内新生儿疾病筛查中TSH≥8.2 mIU/L或静脉血TSH≥20.0 mIU/L。

依据15～28 d静脉血TSH值进行分组：≥20.0 mIU/L 为dTSH 组；＜20.0 mIU/L 为正常组[6]。本研究已获医院伦理委员会批准同意（No.ECKY-202010）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过电子病案管理系统查阅病例，收集母源性疾病（甲状腺疾病、皮质醇激素使用、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破、宫内窘迫）；新生儿一般情况（性别、出生体重、胎龄、Apgar 评分、多胎、分娩方式、小于胎龄儿）；合并症和治疗方案（机械通气、碘剂、多巴胺、咖啡因等）。

1.2.2 诊断标准 TSH 延迟升高：出生后1 周内NBS中TSH＜8.2 mIU/L或静脉血TSH＜20.0 mIU/L，15～28 d 静脉血TSH 值≥20.0 mIU/L。CH 定义为TSH＞20.0 mIU/L，FT4低于本院实验室正常参考值（15～28 d＜0.7 ng/dL）；高TSH血症定义为TSH＞20 mIU/L，FT4正常范围[6,12,14-15]。新生儿合并症（如呼吸窘迫综合征、败血症、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、脑室周围白质软化、早产儿视网膜病等）的诊断标准参考第五版《实用新生儿》[16]。

1.2.3 CH 检测方法 所有入组新生儿根据新生儿CH筛查规范[4]，在生后3～7天足跟采血滤纸片，采用解离增强氟乙烷荧光免疫分析测定法检测干血斑滤纸片。甲状腺功能测定：所有研究对象在生后15～28 d采集静脉血采用电化学发光法测定甲状腺功能；仪器和试剂：美国雅培i-2000 全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析dTHS发生的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

研究期间共收治胎龄＜34 周早产儿508 例，排除未完善甲状腺功能检测46例、初始TSH升高16例、先天畸形5例，最终纳入441例，男253例、女188例，平均胎龄（30.0±2.0）周。dTSH 17例（3.9%），其中暂时性高TSH 血症7 例，CH 10 例。CH 患儿均口服左甲状腺片（5～10 μg·kg-1·d-1），用药后2周复查甲状腺功能；暂时性高TSH血症暂未用药，2周复查甲状腺功能。见表1。

表1 dTSH 17例甲状腺功能及复测结果

≤28 周患儿dTSH 患病率为8.2%（7/85），28+1～30 周为3.2%（4/124），30+1～32 周为2.7%（4/147），32+1～33+6周为2.4%（2/85）。不同胎龄之间dTSH患病率差异无统计学意义（Fisher 精确概率法，P=0.196）。≤1 000g 患儿dTSH 患病率为12.1%（8/66），1 001～1 200 g 为4.8%（4/84），1 201～1 500 g 为2.8%（3/108），1 501～2 000 g 为1.4%（2/147），＞2 000 g为0%（0/36）。不同出生体重之间dTSH 患病率差异有统计学意义（Fisher 精确概率法，P=0.006）。

初筛时TSH 检测值，正常组为2.6（1.5～3.9）mIU/L，dTSH组为4.0（2.3～5.8）mIU/L，两组间比较差异有统计学意义（Z=2.31,P=0.021）。15～28天TSH检测值，正常组为3.7（2.4～5.4）mIU/L，dTSH组为28.5（23.2～67.8）mIU/L。两组间比较差异有统计学意义（Z=7.00，P＜0.001）。

2.2 dTSH相关因素分析

与正常组相比，dTSH组胎龄、出生体重以及使用多巴胺的比例较低，5 分钟Apgar 评分＜7、禁食≥48h、支气管肺发育不良的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组新生儿临床特点比较

多因素logistic 回归分析发现，使用多巴胺、低出生体重、5 分钟 Apgar 评分＜7 是dTSH 发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 多因素logistic回归分析dTHS发生危险因素

3 讨论

本研究发现低出生体重是dTSH 发生的独立高危因素，其他研究也有此发现[8]。考虑原因为HPT轴发育不成熟。在正常生理情况下，HPT 轴调节TSH在生后1 h内激增，在1～4日龄时更高，超低出生体重婴儿因发育不成熟，导致下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）释放不足和/或垂体前叶TSH释放不足[12]，同时超低出生体重儿早期常合并如呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭等非甲状腺疾病综合征，非甲状腺素疾病综合征可引起TSH降低[17]。因此，随日龄增加和疾病恢复，TSH的激增延后。

本研究发现5分钟低Apgar评分为dTSH的高危因素。缺氧后炎症细胞因子释放，炎症因子导致下垂体神经元受抑制[18]。随脑缺氧改善，下丘脑-垂体功能恢复，继发TSH 分泌升高。研究发现窒息新生儿可能继发中枢性甲状腺功能减退，血清TSH水平生后18～24 小时降至正常范围下限，96 小时后、出院时血清TSH水平接近正常范围[19]，但因为早产儿HPT轴发育不成熟，其升高可能延后。

本研究发现使用多巴胺为dTSH 的危险因素。TSH分泌受下丘脑分泌的TRH调控，多巴胺可抑制下丘脑垂体糖蛋白分泌，抑制TSH脉冲分泌幅度和频率、抑制TRH刺激的TSH和基础的TSH释放[20]。输注多巴胺可诱发或加重危重婴儿垂体功能减退和非甲状腺疾病综合征[21]。极低出生体重儿静脉使用多巴胺可使TSH的分泌出现一过性减少[17,22]，而停止治疗后可以逆转，故有可能出现dTSH。严重疾病状态时，HPT轴重置使机体代谢率降低，dTSH可能在危重疾病或非甲状腺疾病后的恢复阶段短暂升高，是婴儿HPT 轴随疾病改善的反应，随HPT 轴成熟或恢复，TSH在出生后2～6周分泌增加[7,13]。

本研究中dTSH组禁食≥48h的比例高于正常组。禁食期间，为了维持空腹情况下的机体稳态，甲状腺激素受体磷酸化受抑制，中枢和外周水平的HPT轴显著下调，甲状腺激素浓度下降，分解代谢减少[23]。同时脑室旁核中TRH 基因表达减少，导致TRH 分泌到门静脉血液中减少，进一步导致TSH 分泌减少[24-25]。早产儿禁食期间HPT轴下调，减少机体分解代谢，随肠内喂养及静脉营养的逐步建立，营养及热卡得到进一步的提升，HPT 轴回调，故可检测到TSH延迟性上升。本研究dTSH组胎龄小于正常组。HPT轴在妊娠27周左右才充分激活，妊娠36～40周发育才逐渐成熟，但直到出生后1～2 个月才能完全成熟，形成正常的反馈调节关系。出生后TSH 峰值与胎龄相关，早产儿有生后TSH持续不升高的现象，有明显的生后HPT轴反应减弱或无反应的特征，胎龄越小的早产儿反馈功能越不完善。多因素logistic回归分析发现禁食≥48h、低胎龄并非dTSH发生的独立危险因素，考虑与本研究dTSH组样本量较小有关。其他研究发现dTSH的发生与碘造影剂[5]和小于胎龄儿[26]有关。本研究并未发现两组间有显著差异，分析原因为两组患儿均使用碘造影剂，且纳入对象均为胎龄＜34周患儿，也可能与本研究样本量不大有关，有待进一步进行大规模、多中心研究证实。

综上所述，＜34周早产儿dTSH患病率较高，临床工作中在生后15～28 d 对早产儿进行甲状腺功能的检测可帮助发现dTSH这一现象，帮助判断甲状腺功能。低出生体重、5 分钟低Apgar 评分、使用多巴胺为dTSH发生的高危因素，对于极低出生体重儿以及低Apgar评分的早产儿早期进行甲状腺功能监测，临床上使用多巴胺药物、禁食≥48小时后评估甲状腺功能非常必要。