超早产儿临床特征及死亡危险因素分析

张 烨 齐 敏 施春燕 杨世炳 姜 舟

浙江大学医学院附属邵逸夫医院新生儿科（浙江杭州 310016）

超早产儿（extremely preterm infant，EPI）是指胎龄＜28周的活产新生儿。近年随着辅助生殖技术的发展，EPI 的出生率越来越高。EPI 因为各系统发育不成熟，导致其死亡率很高。目前随着产前护理和新生儿监护水平的进步，这部分婴儿存活率已有所提高，然而不同医疗中心之间存在差异[1-3]。为进一步了解EPI的临床状况及影响其出院时临床结局的相关危险因素，本文对本院2018年1月至2021年12月期间收治的EPI的临床资料进行回顾性分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018 年1 月1 日至2021 年12 月31日在浙江大学医学院附属邵逸夫医院新生儿科住院的EPI的临床资料。纳入标准：①年龄＜28天；②符合EPI诊断标准[2]。排除标准：①放弃治疗并于出生24小时内死亡；②临床资料不完整。

根据出院时结局将研究对象分为存活组和死亡组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 采集母婴相关临床资料。母体因素包括：产妇年龄、分娩方式、有无妊娠期糖尿病、胎膜早破、产前使用糖皮质激素、产前使用抗生素等；患儿因素包括：胎龄、出生体重、Apgar评分、新生儿急性生理学评分围生期补充Ⅱ（SNAPPE-Ⅱ）（简称为SNAPPE-Ⅱ重症评分）、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、动脉导管未闭（PDA）、呼吸支持、感染性休克、出院时结局等。

1.2.2 相关指标定义 EPI指出生时胎龄＜28周的活产新生儿。NRDS、PDA、高血糖的诊断标准参照第5 版《实用新生儿学》[4]；严重NRDS 定义为胸片改变达Ⅲ～Ⅳ级[4]；SNAPPE-Ⅱ重症评分评价内容包括出生体重、5分钟Apgar评分、平均血压、最低体温、动脉氧分压（PO2）/吸入氧浓度百分比（FiO2）、最低pH 值、尿量、抽搐以及小于胎龄儿，评分越高提示病情越重[5]。高龄产妇为年龄≥35 岁的产妇。产前糖皮质激素使用定义：产前为促胎肺成熟而应用糖皮质激素，无论是否足疗程[6]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数（M）（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用二分类多因素logistic 回归分析影响EPI 死亡的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间共收治EPI 118例，排除放弃治疗且出生24 小时内死亡者4 例，最终纳入114 例。其中男性58例（50.9%）；中位胎龄27.0（26.0～27.6）周，最小胎龄23+1周；平均出生体重（921.0±179.0）g，体重最低490 g，最高1 340 g；体外受精和胚胎移植65 例，双胎57 例。存活组90 例，中位住院时间107.0（84.8～125.3）d，死亡组24 例，中位住院时间17.5（7.5～23.8）d。23～24、24～25、25～26、26～27、27～28 周胎龄组的存活率分别为0%（0/1）、16.7%（1/6）、80.0%（12/15）、71.9%（23/32）、90.0%（54/60）。

2.2 两组EPI母亲临床情况比较

两组EPI母亲之间高龄产妇、宫颈机能不全、合并妊娠期糖尿病、胎膜早破、产前使用糖皮质激素、产前使用抗生素、剖宫产比例的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组EPI之间母亲情况比较[n(%)]

2.3 两组EPI临床特征比较

与存活组相比，死亡组胎龄、出生体重较低，出生体重≤750 g，1 分钟和5 分钟Apgar 评分≤7 分，严重NRDS，生后第1 天机械通气，生后1 周内肺出血、高血糖、使用胰岛素，感染性休克比例较高，SNAPPE-Ⅱ重症评分较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 影响EPI死亡的单因素分析

2.4 影响EPI死亡的多因素logistic回归分析

将单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素logistic 回归模型，结果显示出生体重≤750g、严重NRDS、生后1周内肺出血、生后1周内使用胰岛素、感染性休克是EPI死亡的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响EPI死亡的多因素logistic回归分析

3 讨论

随着新生儿重症监护技术的开展及推广应用，EPI 存活率明显提高。美国新生儿研究网（neonatal research network，NRN）对2013—2018年的EPI进行统计，显示其存活率为78.3%，其中胎龄23～27 周的存活率分别为55.8%、71.4%、79.9%、88.1%和90.8%[3]。加拿大的多中心研究显示，EPI在2010—2017 年的存活率为82.1%，其中胎龄23～27 周的存活率分别为47.0%、68.0%、81.0%、88.0%和94.0%[7]。我国近些年EPI的存活率较前有所提高，但仍低于发达国家，研究显示我国EPI 的在院存活率为60.0%～78.6%，＜25周胎龄EPI的存活率更是低于30.0%[8-10]。本研究中EPI的存活率为78.9%，但≤24周胎龄者存活率明显低于发达国家，≥25周胎龄者存活率和发达国家相似，提示对于胎龄≤24周患儿的管理仍需继续努力。

EPI死亡率和其出生体重相关[8,11]。本研究中死亡组的出生体重明显低于存活组，对出生体重进一步分层发现出生体重≤750g是EPI死亡的独立危险因素，提示出生体重对EPI预后十分重要。另外胎龄是影响EPI 死亡的重要危险因素[3,11]。本研究中死亡组的中位胎龄明显低于存活组，但并非独立危险因素，考虑本研究对象的胎龄主要集中在26～27周，而这部分患儿的存活率高，也可能与样本量较小有关，未来需要纳入更多样本进行研究。

严重NRDS 是早产儿早期死亡的重要危险因素[8,12]。本研究中严重NRDS是EPI住院期间死亡的危险因素，但因病例数有限并未将早期及晚期死亡病例分开分析，因此并不能确定NRDS在EPI早期及晚期死亡中的作用，今后将继续收集病例作进一步研究。本研究发现生后1周内发生肺出血是EPI死亡的独立危险因素，生后1 周发生肺出血患儿的死亡率高达55.0%，和其他研究结果相近[13-14]。肺出血常发生于极早产儿，可增加其死亡率，肺出血高危因素包括缺氧窒息、NRDS、PDA及感染等[13]，提示在EPI的早期管理中需及时处理并避免这些高危因素。

高血糖是EPI 生后1 周常见表现，发生率波动于30.0%～80.0%[15]，本研究中的高血糖发生率为40.0%。多项研究显示生后1 周高血糖是早产儿死亡的独立危险因素[15-16]。本研究中死亡组的高血糖发生率高于存活组，但并不是独立危险因素。高血糖可能影响早产儿长期代谢和神经发育，在高血糖持续存在、葡萄糖输注速率受到限制时需要胰岛素治疗[12]。然而胰岛素的作用和影响目前仍存在争议[15]，有研究显示在发生高血糖的EPI中，使用胰岛素治疗可降低其死亡率[16]，而另外的研究则显示生后1周内使用胰岛素增加了死亡率[17]。本研究显示生后1周内使用胰岛素增加了EPI的死亡风险，分析原因可能和胰岛素使用的时机、剂量及治疗阈值存在差异有关。

感染性休克是引起早产儿死亡的重要原因[18]，致死率可高达70.0%。由于EPI住院时间长、需要长期静脉置管、肠道发育不成熟等原因，其感染发生率及病死率显著高于足月儿[18]。本研究显示感染性休克是引起EPI 死亡的重要危险因素，出现感染性休克的EPI死亡风险是无感染性休克患儿的10倍左右，提示临床上需尽量预防感染发生，尽早发现感染性休克并给予及时有效的治疗。

Apgar评分对早产儿预后有重要意义，研究显示生后5分钟以及10分钟仍有重度窒息的早产儿预后更差[19]。本研究发现死亡组1分钟、5分钟 Apgar评分≤7分比例显著高于存活组，但并不是影响EPI死亡的独立危险因素，考虑原因为本研究中EPI在生后5分钟时基本复苏成功，减少了其死亡风险，另一方面由于生后5分钟仍重度窒息的患儿很少，限制了进一步分析其对EPI死亡的影响；并且由于EPI的特殊性，Apgar评分并不能很好判断该部分新生儿的预后[20]。

多项研究证实产前糖皮质激素使用是改善早产儿预后的有效方法[21-23]。本研究中并未发现产前糖皮质激素应用是EPI 死亡的保护因素，考虑和其应用率高有关，本研究中产前糖皮质激素使用率高达91.0%，明显高于国内其他研究中的使用率[14,23]，和发达国家接近[22,24]。结合本研究中的产前激素的高使用率及相对较低的死亡率，提示按照循证依据进行临床管理，可更好改善患儿结局。

SNAPPE-Ⅱ重症评分可预测新生儿预后情况，本研究中死亡组EPI的评分明显高于存活组，但并非EPI 死亡的独立危险因素，考虑原因为SNAPPE-Ⅱ重症评分系统纳入的为出生12小时内的情况，对于EPI 的早期死亡预测能力更佳[25-26]。本研究加入了出生后的情况如有无严重NRDS，出生1周内有无肺出血、有无应用胰岛素，以及有无感染性休克，结合SNAPPE-Ⅱ重症评分可以更好帮助临床医师进行EPI的管理，提高其存活率。

本研究局限性在于：①为单中心研究，病例数偏少，且胎龄主要集中在26～27周，存在偏倚误差；②研究中纳入病例约一半为双胎及体外受精和胚胎移植的新生儿，人群存在特异性。因此未来需进一步扩大样本量，进行更深入研究，为临床精细化管理EPI提供依据。

综上所述，EPI 的死亡危险因素是出生体重≤750 g、严重NRDS、生后1 周内肺出血、生后1 周内使用胰岛素及感染性休克。在EPI的临床管理中，需高度警惕这些情况，并进行及时有效地治疗，进一步提高EPI的存活率。