阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与主动脉夹层相关性的meta分析

朱福霞,徐苗,孙占国,娄小平

(郑州大学第一附属医院 放射介入科,河南 郑州 450000)

主动脉夹层是一种严重的突发性、危重性心血管疾病,其发病迅速,病情进展快,病死率高。每10万人中,每年新发主动脉夹层约为6人[1],未经手术治疗的急性Stanford A型发病1周病死率可超过50%[2]。有研究已经证明高血压、Marfan’s综合征以及医源性主动脉损伤是主动脉夹层病发的主要病因[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)常出现在中年以上的人群中,是指在睡眠阶段由于各种因素导致的反复暂停和低通气,由此引起机体缺氧和二氧化碳积累,进而导致各种病理生理改变的临床综合征。既往研究证明,OSAHS可引起身体多系统、多器官损伤,与高血压、动脉硬化、冠心病等疾病的产生有关[3],许多研究人员推测OSAHS也可能是主动脉夹层的病因。2003年Sampol等[4]的研究首次指出了OSAHS与主动脉夹层发生的关联。后续又有不同的学者通过不同的方法进一步验证了二者的关系。本研究利用meta分析对所搜集到的国内外有关OSAHS与主动脉夹层之间关系的相关论文展开了深入研究,以期进一步验证OSAHS是否为引发主动脉夹层病发的危险因素。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

文献收集原则如下:OSAHS的诊断是依据多导睡眠监测(polysomnography,PSG)结果得出;OSAHS的检测标准是睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)≥5;主动脉夹层的发病病因不包含如马方综合征等遗传性结缔组织病;主动脉夹层的发病病因不包含医源性主动脉夹层。文献排除准则包含以下4个方面:研究报告中研究类型仅为个案研究,会议摘要等;研究报告中数据不全面;研究报告中引用的数据重复;研究报告为中英文外的其他语种。

1.2 检索策略

本研究遵照SR和meta分析优选报告条目清单(the preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses,PRISMA)进行,分别在万方和中国知网数据库检索关键词“主动脉夹层”或“夹层动脉瘤”或“主动脉疾病”和“睡眠呼吸暂停综合征”或“睡眠呼吸暂停低通气综合征”或“鼾症”或“OSAHS”或“OSAS”或“OSA”,在PubMed、Embase及Cochrane Library检索关键字“aortic dissection”或“aortic dissections”或“dissecting aneurysms”和“obstructive sleep apnea syndrome”或“obstructive sleep apneas”或“OSAHS”。检索过程中不限定文献的发表时间,并对检索到的文献的参考文献进行附加检索。

1.3 数据提取及纳入研究的质量评价

为了保证本研究数据的准确性,论文的检索、筛选以及数据提取分析工作由2名研究者单独进行,并对数据进行交叉审核,当数据存在争议时交由专家进行最后判定。采用纽卡斯尔-渥太华量表对收录文献的病例对照研究方法学质量做出评估,以☆代表得分,满分为9颗☆,7～9颗☆为较优质的论文,5～6颗☆为品质中等。该工作由2名研究者单独完成,在出现分歧时由专家做最后的评定。

1.4 统计学方法

本研究采用RevMan 5.4软件完成病例对照研究的meta分析,并利用R软件完成单个率分析。其中,连续性变量以均数差(mean difference,MD)和95% CI描述,分类变量以比值比(odds ratio,OR)和95% CI描述。利用χ2检验完成文献异质性检查,当I2>50%时,表示样本之间存在显著异质性;当I2≥50%且P<0.1时,采用随机效应模型;当I2<50%且P≥0.1时,采用固定效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。当文献给出中位数和范围时,应用Luo等[5]描述的方法转换为均数±标准差。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

本研究中文文献共检索到有关论文98篇,其中,万方数据库80篇,中国知网18篇。因论文重复去除15篇,通过查阅标题及摘要去除73篇,通过查阅全文排除3篇研究报告[因统计数据不全面(仅统计年龄>75岁的患者)排除1篇,因部分病例的OSHAS诊断不是由PSG得出去除2篇],最后总共纳入了7篇中文文献[6-12]。本研究共检索到有关英文文献 85篇,其中,PubMed数据库30篇,Embase数据库52篇,Cochrane Library 3篇。因文献重复去除18篇,通过查阅标题及摘要去除54篇,通过查阅全文,共有8篇论文符合纳入标准(排除5篇,其中1篇为队列研究,3篇研究对象不符,1篇OSAHS诊断标准不符)[4,13-19]。其中1篇中文论文[11]和1篇英文论文[14]来自同一中心,纳入了病例数更多的英文论文。综上,共纳入14篇文献。

2.2 纳入文献基本特征

经筛选共纳入14篇文献,1 526例患者,其中包括男1 174例,女352例,文献发表时间为2003—2019年。其中5篇研究为病例对照研究,研究质量评分1篇为7分[13],其余均为8分[4,6-7,14]。研究的基本资料见表1。剩余9篇为主动脉夹层患者中OSHAS发生情况的横断面研究,研究的基本资料见表2。

表1 纳入meta分析的病例对照研究的基本资料

表2 纳入meta分析的横断面研究的基本资料

2.3 OSAHS与主动脉夹层的关系

主动脉夹层患者与对照组OSAHS发生率的分析中,共4项病例对照研究纳入该分析[4,6-7,14](Saruhara等[13]的研究因仅分析了中重度OSAHS而被排除)。meta分析结果显示:OSAHS与主动脉夹层的发生相关(OR=2.63,95% CI:1.65～4.19,P<0.05)。见图1。

图1 主动脉夹层与OSAHS meta分析的森林图

主动脉夹层患者与对照组中、重度OSAHS(AHI>15次·min-1)的发生率分析中,共4项病例对照研究纳入该分析[6-7,13-14](Sampol等[4]的研究因仅分析了重度OSAHS而被排除)。meta分析结果显示:中、重度OSAHS与主动脉夹层的发生相关(OR=4.10,95% CI:2.75～6.11,P<0.05)。见图2。

图2 主动脉夹层与中、重度OSAHS meta分析的森林图

关于两组患者的AHI分析中,共3组研究纳入[4,13-14](其他两组研究的AHI数据不可获得[6-7])。meta分析结果显示主动脉夹层组的AHI较对照组高(MD=10.61,95% CI:7.36～13.86,P<0.05)。见图3。

图3 主动脉夹层组与对照组的AHI meta分析森林图

2.4 主动脉夹层患者中OSAHS的发生率

在对主动脉夹层患者所有程度OSAHS的发病率的分析中,共12项研究纳入该分析[4,6-10,13-19],共有1 186例主动脉夹层患者,其中OSAHS病例共有507例,OSAHS的发病率为42.7%,见图4。在主动脉夹层患者中、重度OSAHS的发生率分析中共有11篇文献纳入[6-10,12-15,17-18],共有927例患者,其中主动脉夹层患者中、重度OSAHS的发病率为27.4%,见图5。

图4 主动脉夹层患者中OSAHS发生率的森林图

图5 主动脉夹层患者中中、重度OSAHS发生率的森林图

3 讨论

据统计,目前全世界约有9.36亿成年人(30～69岁)患有OSAHS,包括4.25亿需要治疗的患者(中度至重度OSAHS),而中国该年龄段中约有1.76亿的OSAHS患者[20]。OSAHS及其带来的一系列并发症严重威胁着人们的生命健康。2003年,Sampol等[4]首次提出了OSAHS可能与主动脉夹层的发病相关,后续众多研究也进一步证实了这种可能。本研究纳入的5篇病例对照研究中,除1篇研究[4]外,其余研究主动脉夹层组OSAHS发病率均高于对照组[6-7,13-14]。本次病例对照研究的meta分析结果表明,主动脉夹层组的OSAHS发病率,中、重度OSAHS发病率和AHI指数均比对照组高。在单个率的meta分析中,主动脉夹层患者中OSAHS的发病率为42.7%。美国OSAHS发病率男性约为24%,女性约为9%[21],国内OSAHS发病率为3.5%～4.8%[22]。本文中主动脉夹层患者OSAHS的发病率高于普通人群。本文meta分析结果进一步证实了OSAHS可能是引起主动脉夹层发生的一个危险因素。

OSAHS引起主动脉夹层的机制可能和下列3个方面有关。(1)高血压:OSAHS患者中50%～60%合并有高血压[23],而高血压患者中亦有30%～50%合并有OSAHS,在耐药性高血压中这一数据更高[24]。高血压使动脉壁长期保持应激状态,是主动脉夹层最常见的发病原因。因此OSAHS可引起高血压等疾病,继而又通过高血压间接导致了主动脉夹层的发生。但有研究将高血压患者设为对照组时,仍发现主动脉夹层组的OSAHS发生率比对照组高[6-7,11],提示除了高血压以外,OSAHS可能还通过某些机理导致了主动脉夹层的发生。(2)间歇性低氧:OSAHS反复的呼吸暂停和低通气可造成细胞活性氧簇的激活、转录因子和黏附分子的高表现。而活性氧簇减少细胞NO活性,使白细胞激活并黏附于血管壁导致血管内皮的炎症反应[25-26]。Liu等[27]通过动物研究发现,间歇性低氧使得实验动物主动脉管腔扩大,中膜损伤,外膜增厚,主动脉夹层发生率升高。Naito等[28]的研究中关于主动脉夹层与 OSAHS相关关系的研究表明,主动脉夹层组患者的3%氧减饱和度指数较对照组升高,且回归分析表明3%氧减饱和度指数为引起主动脉夹层发生的独立危险因素。(3)主动脉跨壁压的改变:在睡眠呼吸暂停发生时,为对抗上呼吸道梗阻,患者发生用力呼吸,此时的胸腔内负压最高可达-80 cmH2O(1 cmH2O=98.06 Pa)[29]。Baguet等[30]发现随着胸腔内负压增大,主动脉跨壁压也增大。过高的跨壁压若长时间作用于主动脉壁,将对主动脉结构、功能造成破坏,从而引起主动脉夹层发生。

OSAHS与主动脉夹层的相关性研究将进一步指导这两种疾病的治疗。首先,指导β受体阻滞剂的使用,β受体阻滞剂有调节血压、平稳心率的作用,但是β受体阻滞剂中的β2受体可造成气道平滑肌的收缩,会加重OSAHS,因此对于合并有OSAHS的主动脉夹层患者,选择β1受体阻滞剂更为合适。其次,目前OSAHS主要的治疗只包含中、重度OSAHS(AHI>15次·min-1)以及症状明显、合并高血压、冠心病、糖尿病等并发症的轻度患者(AHI≤15次·min-1)[31]。Cistulli等[32]研究表明,对合并OSAHS的马方综合征患者,积极治疗OSAHS有助于主动脉根部直径缩小。因此对于合并主动脉夹层的OSAHS患者,更需要积极治疗OSAHS。

4 结论

本研究通过meta分析进一步证实了OSAHS可能是诱发主动脉夹层发生的危险因素。但本研究仍存在一定不足:一是研究质量不高,本研究仅包含5项病例对照研究,其余均为断层研究;二是研究样本数据少,检索到的文献包含的病例数较少;三是研究结果不够全面,因关于OSAHS患者中主动脉夹层发病率的研究仅可检索到1篇[33],故本文未纳入这种类型的研究。