黄连阿胶汤加味联合米非司酮治疗心肾不交型围绝经期功能失调性子宫出血临床研究

2023-10-18张小明孙亚京

新中医 2023年19期

张小明，孙亚京

1. 杭州市富阳区第一人民医院医共体富春分院中医内科，浙江杭州 311499

2. 绍兴市中心医院妇科，浙江绍兴 312030

围绝经期功能失调性子宫出血（简称围绝经期功血）是绝经前后妇女常见的神经内分泌功能紊乱性疾病，以子宫不规则出血为主要表现，是引起患者贫血、继发性感染、休克甚至死亡的重要因素[1]。米非司酮属于强抗孕激素，可促进子宫内膜萎缩，已成为临床治疗围绝经期功血的常用药物。临床研究发现采用米非司酮治疗存在起效较慢，易引起恶心呕吐、乳房胀痛等不良反应[2]。中医认为围绝经期功血与心-肾-胞宫轴功能失调密切相关，治疗主张从心、肾论治[3]。黄连阿胶汤有育阴清热、滋阴降火的功效，能有效改善多种心肾不交型围绝经期妇科疾病[4-5]。本研究采用黄连阿胶汤加味联合米非司酮治疗心肾不交型围绝经期功血，观察其临床疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《妇产科学》[6]功能失调性子宫出血的诊断标准。子宫不规则出血，出血量、出血期长度及周期频率均不定；排除妊娠相关出血、生殖系统肿瘤/感染/发育畸形、血液系统及肝、肾、甲状腺等重要脏器疾病、外源性激素及异物等导致的异常子宫出血；经前期或出血期诊断性刮宫，子宫内膜病理检查为增生型或萎缩性；基础体温测定为单相型。符合上述任意3 项即可诊断。

1.2 辨证标准参照文献[7]制订心肾不交型辨证标准。主症：月经淋漓不尽，心神不宁，夜寐不安、多梦；次症：腰膝酸软，腹胀痛，大便干稀不调；舌脉：舌红，苔少或无苔，脉细数。符合任意2 项主症加1 项次症结合舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；年龄40～60 岁；已婚或有固定性伴侣；患者知情，自愿参与本研究，且签署知情同意书。

1.4 排除标准对中药或米非司酮过敏；既往1 个月内使用过治疗围绝经期功血的药物；因肿瘤、炎症等因素导致阴道不规则出血；临床资料缺失。

1.5 一般资料选取2019 年1 月—2022 年7 月在杭州市富阳区第一人民医院医共体富春分院就诊的118 例心肾不交型围绝经期功血患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组、对照组各59 例。观察组年龄46～56 岁，平均（51.74±6.77）岁；病程3～27 个月，平均（16.38±2.64）个月；病变类型：子宫内膜单纯性增生45 例，增生期子宫内膜12 例，萎缩型子宫内膜2 例。对照组年龄47～56 岁，平均（49.71±6.36）岁；病程2～29 个月，平均（15.66±2.53）个月；病变类型：子宫内膜单纯性增生42 例，增生期子宫内膜16 例，萎缩型子宫内膜1 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已取得杭州市富阳区第一人民医院医学伦理委员会审核批准[2023-LW 伦审第（026）号]。

2 治疗方法

2.1 对照组于月经来潮第5 天或诊刮术后给予口服米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20000649），每次12.5 mg，每天1 次。

2.2 观察组在对照组治疗基础上加服黄连阿胶汤加味，处方：黄芩、黄连各12 g，白芍、阿胶（烊化后汤药冲服）各9 g，鸡子黄2 枚（早晚温服时各加1 枚）。随症加减：食少腹胀、疲劳乏力者加黄芪15 g，党参12 g；易怒、心情不畅者加柴胡9 g，香附15 g；小腹疼痛拒按、经血有块者加桃仁、红花各9 g；高热、神志障碍者加益母草20 g；心悸、口燥咽干、五心烦热者加鳖甲、龟板各9 g，牡丹皮12 g。每天1 剂，上述中药加水煎至300 mL，早晚分服，每次150 mL。

2 组均持续治疗12 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①症状控制时间。记录2 组出血控制时间、完全止血时间和腹痛缓解时间。②中医证候积分。参照文献[8]制定心肾不交型围绝经期功血的中医证候量化评分标准，评估内容包含月经淋漓不尽、心神不宁、夜不能寐、腰腹胀痛等中医证候，按症状的无、轻、中、重程度分别计0、2、4、6 分，分值越高提示患者病情越严重。③子宫超声指标。采用彩色多普勒超声仪检查2 组治疗前后子宫内膜厚度和子宫平滑肌收缩幅度及频率。④性激素指标。抽取患者空腹静脉血5 mL，离心取血浆，采用酶联免疫吸附法检测2 组治疗前后血浆雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）水平。⑤T 细胞亚群。采用间接免疫荧光法检测2 组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+。⑥不良反应。

3.2 统计学方法采用SPSS24.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参照文献[8]拟定。痊愈：出血症状完全缓解，中医证候积分减少≥95%；显效：出血症状基本缓解，70%≤中医证候积分减少＜95%；有效：出血症状好转，30%≤中医证候积分减少＜70%；无效：出血症状未控制，中医证候积分减少＜30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组总有效率为93.22%，高于对照组76.27%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组症状控制时间比较见表2。与对照组比较，观察组出血控制时间、完全止血时间和腹痛缓解时间均缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组症状控制时间比较（）d

注：①与对照组比较，P＜0.05

4.4 2 组治疗前后中医证候积分比较见表3。治疗前，2 组月经淋漓不尽、心神不宁、夜不能寐、腰腹胀痛中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.5 2 组治疗前后子宫超声指标比较见表4。2 组治疗前子宫内膜厚度、子宫平滑肌收缩幅度、子宫平滑肌收缩频率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组子宫内膜厚度均较治疗前降低（P＜0.05），子宫平滑肌收缩幅度及频率升高（P＜0.05）；观察组治疗后子宫内膜厚度低于对照组（P＜0.05），子宫平滑肌收缩幅度及频率高于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后子宫超声指标水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.6 2 组治疗前后性激素指标比较见表5。2 组治疗前E2、FSH、LH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组E2、FSH、LH 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组治疗后上述性激素水平均低于对照组（P＜0.05）。

表5 2 组治疗前后性激素指标水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.7 2 组治疗前后T 细胞亚群水平比较见表6。2 组治疗前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均较治疗前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；且观察组治疗后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组（P＜0.05），CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。

表6 2 组治疗前后T 细胞亚群水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.8 2 组不良反应发生率比较观察组出现恶心呕吐2 例，不良反应发生率为3.39%；对照组出现腹泻、眩晕各1 例，恶心呕吐3 例，乳房胀痛2 例，不良反应发生率为11.86%。观察组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。

5 讨论

研究发现近半的围绝经期女性因卵巢功能衰退、神经内分泌机制失调等因素引起下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）功能紊乱，导致性激素水平异常波动，从而出现子宫内膜异常出血等症状[9]。研究发现使用激素类药物会降低围绝经期功血患者的依从性，易发生自行减量、停药等行为，导致病情反复，影响患者治疗疗效及预后[10]。中医将围绝经期功血归属于崩漏、月经病等范畴，临床多见心肾不交，治疗以泻火滋水、交通心肾为原则。黄连阿胶汤为治疗少阴热化证的名方，方中黄连泻心火，黄芩佐黄连，清心泻火；阿胶益肾水，白芍佐阿胶，滋水养阴；鸡子黄养肾益阴安神。诸药配伍，水火相济，共奏交通心肾之功。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，中医证候积分低于对照组，出血控制时间、完全止血时间和腹痛缓解时间均较对照组缩短，提示黄连阿胶汤加味联合米非司酮治疗围绝经期功血的疗效优于单用米非司酮治疗，能够有效缓解患者临床症状。

内分泌功能紊乱是围绝经期功血发生的重要因素，以性激素异常波动为主要表现[11]。E2由卵巢的卵泡分泌，是活性最强的雌激素；FSH、LH 由垂体前叶嗜碱性细胞分泌，二者协同促进E2分泌[12]。本研究结果显示，观察组E2、FSH、LH 等性激素水平低于对照组，说明黄连阿胶汤加味可纠正围绝经期功血患者紊乱的性激素水平。现代药理学发现黄芩苷能够通过调控雌激素合成关键酶及雌激素受体表达等多条途径改善E2水平[13]；黄连素可下调卵巢组织p38-丝裂原活化蛋白激酶和核转录因子蛋白的表达，抑制E2分泌[14]；白芍具有类雌激素样作用，其主要活性成分白芍总苷能通过激活转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smads 通路降低FSH、LH 水平[15]；阿胶、鸡子黄等滋阴类药物可通过负反馈机制影响HPO 调节性激素分泌[16-17]。

围绝经期功血的病理过程与免疫功能密切相关，主要影响细胞免疫功能[18]。研究发现内分泌系统与免疫功能联系紧密，不仅E2、FSH、LH 等性激素水平变化可引起免疫功能改变，同时CD3+、CD4+等免疫细胞亦能产生促性腺激素等肽类激素影响性激素分泌[19]。本研究结果显示，观察组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均较对照组升高，CD8+水平降低，提示联合黄连阿胶汤加味能明显提高患者免疫功能。研究发现黄连阿胶汤中的黄连、黄芩等泻热类中药可降低白细胞介素-2、白细胞介素-4 等炎症因子水平，活化T 细胞分泌CD3+、CD4+等[20-21]。此外，本研究发现黄连阿胶汤加味联合米非司酮较单用米非司酮的不良反应发生率低，提示黄连阿胶汤加味可减少米非司酮引起的不良反应。

综上所述，黄连阿胶汤加味联合米非司酮治疗心肾不交型围绝经期功血疗效确切，能有效调节患者性激素和T 细胞亚群水平，安全性较高。