感染慢性乙型病毒性肝炎女性产后不同免疫状态对停药时机的影响

许静,韩国荣

作者单位:210000 江苏 南京,南京中医药大学附属南京医院妇产科

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)可导致肝硬化、肝癌(hepatic carcinoma,HCC)等,危害人类健康,全球约有2.57亿慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B virus,CHB)患者,我国一般人群中乙肝患者约为7 000万例,其中患有乙肝的孕产妇占育龄期女性8%。乙肝传播途径主要是母婴传播(mother-to-child transmission,MTCT)[1],为降低乙肝传播率,提高人类生活质量,各指南均提示乙肝孕妇可在孕24～28周行抗病毒治疗,以降低乙型肝炎病毒脱氧核糖核苷酸(HBV DNA)水平,从而降低新生儿感染风险。研究表明孕期行富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和富马酸丙酚替诺福韦二吡呋酯(tenofovir alafenamide fumarate tablets,TAF)治疗HBV感染孕妇可以有效安全地预防慢性乙型肝炎的围产期传播[2- 3],这不仅有利于婴儿,也能为世界卫生组织(WHO)提出的2030年消除乙肝的目标做出巨大贡献。但对产后是否立即停药尚未有定论,产后立即停药极大可能会诱发产妇肝炎活动,即丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)水平波动。各指南对孕妇产后停药时机存在争议,《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程(2021)》[4]提出停药时机应根据妊娠期抗病毒治疗的目的判断:若是以阻断HBV 母婴传播为目的,分娩后应检测乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和乙肝e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)定量,如果两者水平显著下降,提示抗病毒治疗效果良好,可继续抗病毒治疗;如果两者下降水平不明显,产后可立即停药[5]。但由于孕妇本身情况以及其他原因,并非所有产妇均可在产后立即停药,因此本文就产后不同免疫状态对停药时机的影响进行论述。

1 乙肝孕妇抗病毒治疗现状

感染性病毒粒子是一种被包膜的核衣壳,可选择性地进入肝细胞并传递不完整的环状DNA基因组,从而启动病毒复制的多层面过程[6]。作为病毒rRNA转录模板的共价环状闭合DNA(cccDNA)在肝细胞中可由解体的病毒包膜核衣壳或pgRNA逆转录后不对称合成正链DNA后产生的rDNA所形成,cccDNA在肝细胞中持续存在是抗病毒治疗的主要问题[7],而核苷类药物可通过抑制HBV多聚酶逆转录活性来降低HBV DNA,但无法完全清除HBV DNA复制的原始模板,即cccDNA,因此对于乙型肝炎感染患者需长期服用核苷酸类似物降低闭合环状DNA的水平,以降低病毒复制能力[8]。

目前指南推荐的可用于孕妇的抗病毒药物为TDF,相关研究表明,TAF在预防母婴传播方面与TDF有相同的作用与安全性[9],并且TAF已被证实比TDF具有更好的骨密度和肾脏安全性,在药物代谢动力学实验中与300 mg剂量的TDF相比,25 mg剂量的TAF显示出超过90%的体内替诺福韦浓度降低和细胞内更高浓度[10]的效果,在III期临床试验中与TDF组相比,TAF组表现出更高的ALT转归率,更低的肾小球滤过率和髋骨、脊柱骨密度下降幅度[11]。

大量临床研究表明与TDF相比,TAF对肾功能和骨完整性影响较小[12]。同时相关研究表明TAF并不会分泌到乳汁中[13-14];且指南指出应用TDF者,母乳喂养不是禁忌证,这为指导服用抗病毒药物产妇进行母乳喂养提供了临床依据,因此临床医生应在综合考量下选择核苷类药物用以孕期抗病毒治疗,但孕妇本身仍对服药情况下母乳喂养持保留态度,产后停药均是她们所要面临的问题。

2 孕妇产后机体免疫情况

妊娠改变了母亲免疫状态,一般认为妊娠期间偏向免疫耐受期,可避免排斥、流产,从而有利于子代生长发育。孕妇调节性T细胞(Treg)水平在妊娠期间下降,这可能是由于Treg迁移到母胎表面以防止发生排斥反应,从而导致外周血中Treg水平下降,这些现象在产后可发生迅速逆转[15],导致母亲处于与产前不同的免疫状况,而产后免疫功能逆转使机体免疫功能激活,对于乙肝患者来说极易造成产后不同程度的肝功能异常。

自然杀伤(natural killer,NK)细胞是机体抗病毒免疫的重要效应细胞之一,而HBV病毒可破坏和抑制NK细胞的功能,研究表明在妊娠期间处于免疫耐受的机体内NK细胞水平会有所下降。产后免疫状态解除,细胞免疫功能恢复,产妇体内NK细胞水平随之升高[16]。研究表明,由于产后自身免疫系统恢复,会发生免疫清除,肝酶活性上升,随着时间延长,免疫耐受性逐渐完善,肝细胞功能恢复。20%～45%的产妇3个月内出现肝炎发作的现象,临床表现为ALT升高,但目前对于产后出现肝功能异常的机制尚不清楚,目前较为普遍认可的说法是受Th1/Th2稳定状态以及激素状态的影响[17]。Th1可释放引起炎症和抗病毒作用的细胞因子,如:IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β等;Th2可产生促进体液免疫的细胞因子,如IL-4、IL-5、IL-6、IF-10、IL-13等,在正常人群中,妊娠期间调节性T淋巴细胞数量增加,呈现出以Th2为主的免疫状态,维持妊娠,这样可以发挥免疫作用。同时CD4+CD25+Treg细胞数量在妊娠早期升高,可抑制免疫系统,维持妊娠,到中期达到高峰,最后逐渐下降。

此外Song等[18]研究对比了产后肝炎组与非肝炎组CD8+T细胞水平,发现在肝炎组中CD8+T细胞含量较高,提示CD8+T细胞可能是预测肝炎活动的指标。同时CD8+T细胞介导抑制HBV复制过程,并在急性HBV感染恢复过程中起关键作用。

产后孕妇在激素或者其他方面均发生较大变化,应密切关注,尤其在孕期有较高病毒复制的产妇,要预防其发生重度肝炎的风险,在产后要综合考量到产妇的疾病状态选择停药时机。

3 不同免疫状态对停药时机的影响

根据2019及2022年慢性乙型肝炎防治指南[5],乙肝感染自然史可分为免疫耐受期(HBeAg阳性慢性HBV感染、慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期(非活动HBsAg携带状态)、再活动期(HBeAg阴性CHB),然而并非所有慢性HBV感染者都经过以上4期,一般多无免疫耐受期,直接进入免疫清除期。在慢性乙肝过程中NK细胞会在病毒复制部位发生大量聚集,可作为病毒感染的早期预警;研究表明在HBV感染病程中NK细胞分泌的IFN-γ明显降低[19],且病毒特异性T细胞是起重要作用的两个关键细胞,可随着乙肝病程进展而发生改变。因此,可根据NK细胞侧面判断疾病状态。

3.1 免疫耐受期

目前国内外指南认为免疫耐受期的定义为HBsAg阳性6个月以上,HBeAg阳性,HBV DNA >106-7IU/mL,ALT和/或AST正常,肝脏检查无或轻度炎症及无纤维化。临床上这一时期的患者对药物应答往往反应不佳,抗病毒疗效较差,病毒学抑制率较低,且停药后病毒迅速反弹,但并没有ALT的波动,且很少发生HBeAg血清学转换或HBsAg清除[20],此时即使继续服用药物也无法进一步消除病毒,因此对于该类患者可考虑产后即刻停药或服用1～3个月后停药。

多数产妇均处于免疫耐受期,对于此类孕产妇可建议在产后停止抗病毒治疗,但仍要定期检测,防止发生慢性肝炎。近年来多项研究表明,慢性HBV感染者在免疫耐受期应进行抗病毒治疗以降低其发生肝硬化和HCC的风险[21],近期有不少专家学者提出对于年龄大于30岁、肝硬化、有HCC高风险家族史或有肝组织损伤者,产后出现异常均要立即进行治疗,均可推荐抗病毒治疗[22]。因此应结合孕妇本身情况,若无家族史且有强烈停药意愿,可在产后停药。在产后4～6周时复查肝脏生物化学指标及HBV DNA,如肝脏化学生物指标正常,则每3个月复查1次,直到产后6个月;如果乙型肝炎活动,建议抗病毒治疗。

3.2 免疫清除期

相较于免疫耐受期和免疫控制期,NK细胞在清除期和再活动期分泌显著增加[19]。目前被批准的两类抗病毒疗法分别为干扰素疗法和核苷酸类药物疗法,前者可激活NK细胞和NKT细胞,并部分增强先天性免疫;后者可通过抑制逆转录酶抑制病毒复制,恢复HBV特异性的适应性免疫反应[23]。

HBV DNA量极低、ALT升高时则提示机体已经进入免疫清除期,这一阶段常见慢性肝炎加重、ALT升高,反映感染肝细胞的免疫清除增强,此时不能停药。且在临床队列中可观察到在继续服用抗病毒药物的基础上联合干扰素治疗有望消除HBsAg,并发生HBeAg的血清学转化,从而达到乙肝临床治愈,疗效更佳者可产生HBsAb。

对于此类患者,建议产后未在哺乳期的,在核苷类药物治疗的同时,可给予干扰素辅助治疗,以加快恢复产妇机体免疫状况,并可能达到临床治愈的效果。

3.3 免疫控制期和再活动期

再活动期S抗原的特异性T细胞免疫应答明显强于其他期。当患者接受正规抗病毒治疗后,HBV复制减弱或暂停,患者进入相对静止即低复制期,但低复制期患者可能出现ALT波动、肝炎复发现象,随即进入再活动期,处于该阶段的患者要积极接受抗病毒治疗[24]。此外再活动期患者多同时伴有HBeAb阳性,HBV DNA阳性,伴有ALT持续或反复异常或肝组织学检查有明显炎症坏死,或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化,对此类患者建议在产后仍行抗病毒治疗。若患者本身有强烈意愿或自行停药,则应严密监测,防止疾病进一步进展。

4 总结与展望

综上所述,对于感染慢性HBV的孕妇,在遵循现行抗病毒指南情况下,及时对高病毒载量者进行抗病毒治疗以阻断母婴传播;在现实情况下,考虑到孕妇产后对母乳喂养的需求,临床医生可根据乙肝五项、HBV DNA等乙肝指标判断孕妇产后疾病状态,综合考量是否进行停药,同时也要关注其产后情况并进行严密监测预防其出现重度肝炎,甚至发展成为肝纤维化、肝硬化等疾病。因此建立系统的产后监测环节,做好产后长期随访监测,鼓励患者做好自身管理,争取实现乙肝疾病状态的阴转,预防慢性乙肝患者向肝纤维化和肝硬化甚至HCC发展。